A translational medicine approach to hypertensive nephropathy: Prevalence, diagnosis, and pathophysiology

NORSK SAMMENDRAG Translasjonsmedisinske studier av hypertensiv nefropati: Prevalens, diagnose og patofysiologi Kronisk nyresjukdom defineres som nedsatt nyrefunksjon (estimert glomerulær filtrasjonsrate (eGFR) <60 mL/min/1,73m2), og/eller avvik i urinfunn (proteinuri, hematuri) eller bildediagnostikk av nyrene, som varer i mer enn 3 måneder. Kronisk nyresjukdom finnes hos rundt én av ti voksne i industrialiserte land. Tilstanden utgjør en byrde på samfunn og helsevesen, spesielt på grunn av den økte risikoen for hjerte-/karsjukdom og slag som følger med kronisk nyresjukdom. Tidlig diagnose og behandling, med vekt på blant annet blodtrykk, proteinlekkasje i urin og kolesterol, bremser forverringa av nyrefunksjonen. Dagens diagnoseverktøy med blod- og urinprøver gir utslag først når nyrefunksjonen er moderat redusert, og nyresjukdommen er etablert. Vi trenger bedre diagnoseredskaper for å finne de som har tidlig nyresjukdom, og skille ut de som gradvis forverres til endestadium nyresvikt. Vi trenger også mer kunnskap om hvilke sjukdomsmekanismer som er viktigst i utviklinga av nyresvikt, for å kunne finne nye behandlinger. Den vanligste årsaken til endestadium nyresvikt i Norge er nyresjukdom på grunn av høgt blodtrykk, såkalt hypertensiv nefropati. Etter sukkersyke er det den vanligste årsaken til endestadium nyresvikt i industrialiserte land. Sjøl om tilstanden er godt kjent, er det paradoksalt nok debatt rundt både definisjonen, utbredelsen, årsakene og de grunnleggende sjukdomsmekanismene bak sjukdommen. Hypertensiv nefropati har ofte vært antatt årsak til kronisk nyresjukdom hos individer med langvarig høgt blodtrykk, kun sparsomme urinfunn (lite blod eller protein i urinen), og som ikke har tegn til andre sjukdommer som kan gi nyreskade (for eksempel sukkersyke, cystenyrer eller kronisk nyrebetennelse/glomerulonefritt). Hos disse har man tidligere ofte antatt diagnosen hypertensiv nefropati uten å ta vevsprøve fra nyrene (nyrebiopsi) for bekreftelse. Det har vært omdiskutert hvor presise disse kliniske kriteriene er. Dette har vært undersøkt hos afrikansk-amerikanere og i enkelte andre etniske grupper, men ikke så godt hos hvite europeere. I artikkel 2 gjennomgikk vi 4920 nyrebiopserte pasienter fra Norsk nyreregister, hvorav 918 hadde biopsi-bekreftet hypertensiv nefropati. Blant de 918 hadde mange urinfunn, hvorav 34 % hadde blod i urinen og 57 % hadde protein i urinen. Vi fant at de tradisjonelle kliniske diagnosekriteriene var relativt upresise (sensitivitet 0,12, spesifisitet 0,96), og at mens fravær av disse kriteriene utelukket diagnosen relativt presist (negativ prediktiv verdi 0,83), klarte ikke disse kriteriene, de gangene de var tilstede, å forutsi diagnosen presist (positiv prediktiv verdi 0,41). Kriteriene som var sterkest assosiert med biopsi-bekreftet hypertensive nefropati var høg alder, høgt diastolisk blodtrykk, lav proteinuri, fravær av blod i urin, hankjønn og fravær av sukkersyke. Vi fant at de kliniske kriteriene var mest presise hvis man brukte alder >50 år, proteinuri 90 mmHg, og ingen blod i urinen. I artikkel 1 beskreiv vi forekomsten av kronisk nyresjukdom i Norge på to tidspunkter med ti års mellomrom ved hjelp av tall fra tverrsnittsundersøkelsene HUNT2 i 1995-97 og HUNT3 i 2006-08. Hovedfunnet var at forekomsten av kronisk nyresjukdom holdt seg stabil på rundt 11 %. I denne perioden fant det sted en klar reduksjon av høgt blodtrykk, noe reduksjon av kolesterol og økt fysisk aktivitet, samt moderate økninger i både sukkersyke og overvekt. Vi tror at blodtrykksreduksjonen har bidratt til at nyresjukdom-tallene har holdt seg stabile, på tross av økt sukkersyke og overvekt. I artikkel 3 undersøkte vi proteiner og peptider i urinen hos pasienter med langtkommen nyresjukdom av forskjellige typer, og fant at et sett av 273 forskjellige urin-proteiner og peptider skiller mellom nyresjuke og –friske. Urin-proteinene som var mest forskjellige, peker i retning mot forstyrrelser i bindevev- og arrvevsproduksjonen hos de nyresjuke. I artikkel 4 viste kombinerte gen- og urin-analyser at individer med hypertensiv nefropati har endringer innen flere områder av metabolismen eller stoffomsetninga, med spesielt redusert utskillelse i urin av flere typer aminosyrer sammenliknet med friske. Disse forskjellene peker mot forstyrrelser av blodtrykksregulering, åreforkalkning, arrdannelse/fibrose og oksidativt stress, som er kjente mekanismer i dannelsen av hypertensiv nefropati og nyresjukdom generelt

Towards Elimination of Hepatitis C

Hepatitis C (HCV) er en blodbåren RNA+ virus der er en del af hepacivirus gruppen i flaviviridae familien.Hepatitis C blev i først identificeret som patogen i 1989 og var før det kendt som non-A/non-B hepatitis.Før screening af blodprodukter blev indført i 1993 i Danmark kunne HCV spredes i sundhedsvæsenet med blodtransfusioner og andre blodprodukter. Denne spredning foregår fortsat i lande uden for den vestlige verden. I 2015 blev det anslået at 70 millioner mennesker lever med aktiv HCV infektion på verdensplan. I Denmark som i resten af den vestlige verden spredes HCV i dag primært blandt personer med injektionsbrug af stoffer og det anslås at 85 % af dem der er smittet i Danmark har erhvervet infektionen på denne måde. De resterende, og primært i den ældre del af befolkningen kan have erhvervet infektionen i sygehusvæsnet. I 2007 estimerede et registerbaseret studie at 16-21.000 personer i Danmark har kronisk HCV infektion men at kun halvdelen var diagnosticeret. Blandt personer med nuværende eller tidligere injektions brug af stoffer anslås at 35-45 % har kronisk hepatitis C.Hepatitis C kan ubehandlet give progredierende arvævsdannelse i leveren og efter 25 ås infektion vil ca. en af 4 have udviklet cirrose (skrumpelever) og af disse vil 2-5 % årligt udvikle primær leverkræft (hepatocellulært karcinom). Virusinfektionen i sig selv kan give symptomer og sygdomme der ikke er leverrelaterede – de såkaldte ekstra-hepatiske manifestationer.Opdagelsen og udviklingen af direct acting antivirals (DAA) har i seneste år dramatisk ændret behandlingsmulighederne for HCV infektion. Disse stoffer kan gives som tabletter og har få bivirkninger i skarp kontrast til mulighederne før 2014 hvor ugentlige injektioner af interferon og daglig ribavirin (tablet) var den eneste behandlingsmulighed. En behandling der var både langvarig (op til 48 uger), bivirkningstung og med suboptimale resultater med SVR 12 (= kureret for virus) på mellem 40 og 80 %. De nye lægmidler var og er stadig dyre og skal tages i 12 uger i de fleste tilfælde. Kunne behandlingsvarigheden afkortes ville det være ressourcebesparende pengemæssigt, men også for såvel patienter som behandlere.Skal vi eliminere hepatitis C dvs. reducere forekomsten, forhindre smittespredning og nedsætte sygdom relateret til hepatitis C er viden om hvor mange der er testede, forekomst og udbredelse i forskellige delbefolkninger med særlig risiko nødvendige. Ligeledes ville en kortere behandling være en fordel – specielt i mindre stabile populationer.Formål med ph.d. afhandling.  1. Vurdere forekomsten af diagnosticeret hepatitis C (og HIV og Hepatitis B(HBV)) i den generelle danske befolkning og karakterisere den inficerede befolkning. 2. Bestemme testoptaget for- og prævalensen af hepatitis C blandt personer i tidligere eller nuværende behandling for stofbrug. 3. Undersøge effektiviteten af 4 ugers behandling med DAA i kombination med Ribavirin med og uden interferon hos personer i behandling for stofbrug uden betydende arvævsdannelse i leveren. Metoder og studier1. 3 B studietSerologisk(undersøgelse af blodprøver) undersøgelse blandt systematisk, men tilfældigt udvalgte danskere født mellem 1933-1958 kombineret med registerdata fra 10 forskellige danske sundhedsregistre. I 1998-2000 bidrog 5,604 ud af 10,003 udtrukne personer med en blodprøve til fremtidig forskning. Registerdata om oprindelsesland, død, stof og alkohol relaterede diagnoser, psykisk sygdom, forekomst af skrumpelever og levercellekræft samt kendte diagnoser for HIV, Hepatitis B og C blev samlet på hele kohorten og data herefter anonymiserede. Prøverne i biobanken blev analyseret for HIV og HCV-RNA samt HBV-DNA og HBsAg. De pseudoanonymiserede registerdata blev herefter kombineret med blodprøveresultaterne og koden der forbandt dem til CPR-numre destrueret.2. ODD-HEP studietRegister baseret kohortestudie. Kohorten bestod af alle individer registreret i stofbehandling på Fyn fra 1996 til 1. oktober 2015 i det danske stofbehandlings register og blev kombineret med testdata fra Klinisk Immunologisk Afdeling på OUH og oplysninger fra det danske dødsårsagsregister.3. 4 WIDUC studietRandomiseret kontrolleret klinisk studie. Personer med kronisk hepatitis C i behandling for stofbrug blev randomiseret 1:1 til i 4 uger at modtage daglig Ledipasvir/Sofosbuvir og vægtbaseret Ribavirin med eller uden tillæg af en ugentlig subkutan injektion af pegyleret interferon. Primære endepunkt var SVR12 i intention to treat populationen (alle der havde taget mindst en tablet af behandlingen).Resultater I 3 B studiet var forekomsten af udiagnosticeret HIV 0%, HBV 0.16% og HCV 0.08%. Den samlede forekomst af diagnosticerede og udiagnosticerede HCV infektioner var 0.24% - og det samme for HBV. For HBV var 73 % af infektionerne diagnosticerede ved udløbet af 2013 og for HCV 33%. Alle udiagnosticerede HCV tilfælde (n=5 hvoraf en var død) var i personer uden kendt stofbrug eller baggrund i et land med høj forekomst. For HBV havde 3 af i alt 8 diagnosticerede tilfælde kendt risiko. Blandt de udiagnosticerede var der et tilfælde af skrumpelever. Ekstrapoleret til nationale tal svarer det til 3-4000 antal udiagnosticerede tilfælde af viral hepatitis(B og C). I den samlede kohorte fandt vi at migranter fra lande med høj forekomst, personer med alkoholrelaterede diagnoser og skrumpelever samt stofbrugere uden for stofbehandlingssystemet var grupper der trods klar indikation for test og en forekomst på 5-15% af HCV og/eller HBV ikke var testede. Da stof og alkoholrelaterede diagnoser var mindre hyppige blandt dem der afleverede blodprøver er det muligt vi har underestimeret antallet af uerkendte hepatitis C tilfælde.I ODD-HEP studiet fandt vi at 55 % af alle i stofbehandling havde været testet for HCV og en forekomst af HIV på 0.6% , HBV 0.9%, og HCV på 21% blandt dem i live ved udgangen af 2014. Forekomst af HCV var primært blandt ældre personer (median alder 45 år) med rapporteret injektionsbrug af stoffer eller behandlet med substitutionsbehandling for opiatbrug (HCV forekomst bland disse 33%). Vi observerede et fald i brug af opiater blandt dem der var indskrevet i behandling til 5% af ny-indskrevne i 2011-2015. Den vigtigste prædiktor for at være testet var at have modtaget substitutionsbehandling og dermed havde specielt yngre med risko adfærd(injektionsbrug af stoffer), men som ikke var i substitutionsbehandling et lavt test optag (under 30% af dem født efter 1975 var testede). Blandt de HCV inficerede var 69% stadig i stofbehandling i 2015.I 4 WIDUC studiet fandt vi at kombinationen af 4 ugers Ledipasvir/Sofosbuvir og Ribavirin både med og uden stofbrug var effektivt som behandling af HCV blandt stofbrugere uden betydende leversygdom. Af 32 der startede, fuldførte 4 ikke behandling og/eller opfølgning. Blandt de 28 vi kunne evaluere for kur var der en der ikke opnåede SVR 12 i den interferonfri arm. Således opnåede 100% i interferon armen og 92% i den interferonfri arm helbredelse. Der var én alvorlig bivirkning til interferon (lave hvide blodlegemer), men uden symptomer. En person modtog kun en interferondosis og fortsatte uden interferon pga. subjektivt ubehag.Samlet konklusion og begrænsningerVi fandt i vores studier flere ting der vil have betydning for en fremtidig elimination af Hepatitis C i Danmark. I den ældre almene befolkning forekommer udiagnosticeret hepatitis C, men forekomsten er lav og en evt. befolkningsscreening vil være bekostelig da personerne ikke tilhører oplagte risikogrupper. Vi identificerede dog flere populationer hvor screening er anbefalet men bør optimeres – specielt blandt personer med skrumpelever, personer med stofbrug og blandt migranter fra områder med høj forekomst af HCV.Ældre stofbrugere udgøre den største gruppe af HCV inficerede og en stor del af dem går stadig i behandlingscentre for stofbrug der bør være omdrejningspunkt for en fremtidig indsats mod HCV.Der er et fald i injektionsstofbrug blandt yngre i stofbehandling og forekomsten af HCV er faldende, men der bør være fokus på at få yngre injektionsstofbrugere testet så smittespredning forebygges – specielt blandt dem der ikke er i substitutionsbehandling. Bland stofbrugere i behandling er 4 ugers DAA + Ribavirin en lovende mulighed, men der skal laves større undersøgelser der kan bekræfte vores fund. Studiet understregede også at selv med kort behandling vil der være personer der ikke fuldfører behandling og derfor er det vigtigt at den er så effektiv som mulig – selv hvis givet i kun kort tid. Hepatitis C is an enveloped + strand RNA virus and member of the hepacivirus genus in the flaviviridae family. It was identified as a pathogen as late as in 1989. Being transmitted by blood the spread can largely contributed to the introduction of modern medicine and later by the sharing of injecting equipment among people who inject drugs (PWID). It is estimated that on a global level 70 million people live with chronic HCV infection (CHC). Main disease manifestation is liver cirrhosis that will develop in about 25 % of individuals after 25 years of infection, but the infection in itself can also cause symptoms and disease (extrahepatic manifestations). In Denmark as in the rest of the Western world, HCV is today mainly transmitted by injecting drug use. The epidemiological data available for Denmark date back to 2007 and estimate that 85% are infected by drug use and that the prevalence of HCV among persons with current or former drug use is 35-45%. The majority of the remaining population with CHC has been infected either by transfusion or injection of blood products prior to the introduction of blood product screening in 1993. In 2007 it was estimated that in Denmark as many as 21,000 persons (0.45% prevalence) had CHC and that only half of them were diagnosed. The undiagnosed population and the population not in care pose some of the greatest challenges for hepatitis C elimination. In Denmark the concomitant with transmission of Human immunodeficiency virus (HIV) and Hepatitis (B) with HCV is believed uncommon but there are no recent data on this.The discovery of direct acting antivirals (DAA) changed the therapeutic landscape for CHC in 2014. Using a combination of drugs inhibiting the synthesis and assembly of new virus, it became possible to cure hepatitis C (defined as sustained virological response at week 12 (SVR12)) without the use of the toxic and lengthy administration of interferon previously used. However the DAAs were (and still are) extremely costly and have to be taken for 12 weeks in most cases. If persons “easy to treat” could be identified and given a shorter treatment without compromising efficacy it could save both human and monetary resources.Aim of thesis The aim of the thesis is to 1) assess the magnitude and epidemiology of undiagnosed HCV infections in the general population 2) assess the test uptake for HCV and prevalence of CHC in persons connected to drug use treatment 3) explore the possibilities of reducing the length of treatment for hepatitis C for patient without significant liver fibrosis.Methods and studies1. Prevalence of diagnosed and undiagnosed blood borne infections in a random cohort of 10003 Danish Citizens born between 1933 and 1958.The 3 B study: Sero-survey with registry based follow-up. Analyzes by nucleotide acid amplification test (NAT) of 5,604 biobank samples amassed in 1998-2000 in a systematic sampled but random cohort of 10,003 individuals born 1933-1958 and living in the Funen region. After identifier destruction results were combined with data from 10 different Danish registries to elucidate; a-priori risk factors for infection, diagnosed liver disease and (un)diagnosed infections at end of follow-up.2. Test uptake and HIV, HBV and HCV prevalence in 5,483 Danish people in drug use treatment from 1996 to 2015.The ODD-HEP study: Registry based cohort study. Cohort comprised all individuals receiving treatment for drug misuse in the Funen region 1996-2015. Data from the National Registry on Drug users in Treatment (NRDT) were combined with test results from the Department of Clinical Immunology at Odense University Hospital and the Death Certificate registry. Main outcomes assessed were test uptake and prevalence of infections and determinants for test and infection. 3. Ultra-short treatment for chronic hepatitis C in persons without significant liver fibrosis:The 4 WIDUC study: Randomized clinical trial comparing Sofosbuvir/Ledipasvir +Ribavirin with or without the addition of interferon given for 4 weeks to drug users in treatment with chronic hepatitis C of all genotypes. Primary endpoint was SVR 12 in the intention to treat population.Results In the 3 B study the prevalence of undiagnosed HIV, HBV and HCV was 0%, 0.16% (73% of HBV cases) and 0.08% (33% of HCV cases) respectively at end of follow-up in 2013. Combined with diagnosed and incident cases the prevalence of both HBV and HCV were 0.24 % (CI: 0.1-0.4) in individuals born 1933-1958. A history of drug and alcohol use caused participation bias so the population with an available blood sample ha lower odds for participation (OR 0.4-0.6). Undiagnosed infections were in 3 of 8 HBV cases linked to known risk factors and in none of the HCV cases. Of the undiagnosed HCV cases one had a diagnosis of cirrhosis. In general we found a low level of testing for hepatitis in persons with indicator conditions such as history of drug use if not connected to drug use treatment; test for HBV/HCV in 32%/26% and chronic prevalence in tested 4%/10% or being a migrant from a high prevalence country; test for HBV/HCV in 38%/32% and chronic prevalence in tested 6.1%/5.1%.In the ODD-HEP study the test uptake for HIV, HBV and HCV was 63%, 58 % and 55% respectively and prevalence in those alive at end of follow-up 0.6% 1.9% and 21.1 %. Having received opiate substitution therapy (OST) was the main determinant for being tested (OR 3.7; CI: 3.2-4.5). Hepatitis C infection was mainly found in persons with disclosed injecting or history of opiate substitution therapy (OST) who had a CHC prevalence of 31%. Of identified CHC cases 69% were still connected were identified as a population with a low test uptake (45%) but also a low prevalence (7%). Only 5% of entrants into drug use treatment in 2011- 2015 required OST and 17% had experience with injection.In the 4 WIDUC study (n=32 with n=16 in each arm), SVR 12 was 92% in the interferon containing arm and 75% in the interferon free arm. In per protocol analysis excluding those lost to follow up during or after treatment (n=5), SVR 12 was 100 and 92% respectively with only one patient in the interferon free arm failing treatment. There was one treatment related severe adverse event of asymptomatic neutropenia in the interferon arm.ConclusionWe identified a number of populations where testing/screening was low and this might be helpful for future strategies to eliminate hepatitis C in Denmark. Especially people with injecting drug use outside OST needs to be tested and linked to care. Furthermore that the majority of those diagnosed with HCV in the drug misuse treatment setting was still engaged at drug treatment centers making these centers the obvious focal point for treating HCV in the future. The undiagnosed HCV infections in the general population lacked common identifiers.We found that 4 weeks of Ledipasvir/Sofosbuvir + Ribavirin was highly efficacious in treating hepatitis C. The findings needs to be confirmed in larger studies but the option of shortening therapy is promising especially among persons in drug use where we found that even in short treatment loss to follow-up was an issue.

Towards Elimination of Hepatitis C

Hepatitis C (HCV) er en blodbåren RNA+ virus der er en del af hepacivirus gruppen i flaviviridae familien.Hepatitis C blev i først identificeret som patogen i 1989 og var før det kendt som non-A/non-B hepatitis.Før screening af blodprodukter blev indført i 1993 i Danmark kunne HCV spredes i sundhedsvæsenet med blodtransfusioner og andre blodprodukter. Denne spredning foregår fortsat i lande uden for den vestlige verden. I 2015 blev det anslået at 70 millioner mennesker lever med aktiv HCV infektion på verdensplan. I Denmark som i resten af den vestlige verden spredes HCV i dag primært blandt personer med injektionsbrug af stoffer og det anslås at 85 % af dem der er smittet i Danmark har erhvervet infektionen på denne måde. De resterende, og primært i den ældre del af befolkningen kan have erhvervet infektionen i sygehusvæsnet. I 2007 estimerede et registerbaseret studie at 16-21.000 personer i Danmark har kronisk HCV infektion men at kun halvdelen var diagnosticeret. Blandt personer med nuværende eller tidligere injektions brug af stoffer anslås at 35-45 % har kronisk hepatitis C.Hepatitis C kan ubehandlet give progredierende arvævsdannelse i leveren og efter 25 ås infektion vil ca. en af 4 have udviklet cirrose (skrumpelever) og af disse vil 2-5 % årligt udvikle primær leverkræft (hepatocellulært karcinom). Virusinfektionen i sig selv kan give symptomer og sygdomme der ikke er leverrelaterede – de såkaldte ekstra-hepatiske manifestationer.Opdagelsen og udviklingen af direct acting antivirals (DAA) har i seneste år dramatisk ændret behandlingsmulighederne for HCV infektion. Disse stoffer kan gives som tabletter og har få bivirkninger i skarp kontrast til mulighederne før 2014 hvor ugentlige injektioner af interferon og daglig ribavirin (tablet) var den eneste behandlingsmulighed. En behandling der var både langvarig (op til 48 uger), bivirkningstung og med suboptimale resultater med SVR 12 (= kureret for virus) på mellem 40 og 80 %. De nye lægmidler var og er stadig dyre og skal tages i 12 uger i de fleste tilfælde. Kunne behandlingsvarigheden afkortes ville det være ressourcebesparende pengemæssigt, men også for såvel patienter som behandlere.Skal vi eliminere hepatitis C dvs. reducere forekomsten, forhindre smittespredning og nedsætte sygdom relateret til hepatitis C er viden om hvor mange der er testede, forekomst og udbredelse i forskellige delbefolkninger med særlig risiko nødvendige. Ligeledes ville en kortere behandling være en fordel – specielt i mindre stabile populationer.Formål med ph.d. afhandling.  1. Vurdere forekomsten af diagnosticeret hepatitis C (og HIV og Hepatitis B(HBV)) i den generelle danske befolkning og karakterisere den inficerede befolkning. 2. Bestemme testoptaget for- og prævalensen af hepatitis C blandt personer i tidligere eller nuværende behandling for stofbrug. 3. Undersøge effektiviteten af 4 ugers behandling med DAA i kombination med Ribavirin med og uden interferon hos personer i behandling for stofbrug uden betydende arvævsdannelse i leveren. Metoder og studier1. 3 B studietSerologisk(undersøgelse af blodprøver) undersøgelse blandt systematisk, men tilfældigt udvalgte danskere født mellem 1933-1958 kombineret med registerdata fra 10 forskellige danske sundhedsregistre. I 1998-2000 bidrog 5,604 ud af 10,003 udtrukne personer med en blodprøve til fremtidig forskning. Registerdata om oprindelsesland, død, stof og alkohol relaterede diagnoser, psykisk sygdom, forekomst af skrumpelever og levercellekræft samt kendte diagnoser for HIV, Hepatitis B og C blev samlet på hele kohorten og data herefter anonymiserede. Prøverne i biobanken blev analyseret for HIV og HCV-RNA samt HBV-DNA og HBsAg. De pseudoanonymiserede registerdata blev herefter kombineret med blodprøveresultaterne og koden der forbandt dem til CPR-numre destrueret.2. ODD-HEP studietRegister baseret kohortestudie. Kohorten bestod af alle individer registreret i stofbehandling på Fyn fra 1996 til 1. oktober 2015 i det danske stofbehandlings register og blev kombineret med testdata fra Klinisk Immunologisk Afdeling på OUH og oplysninger fra det danske dødsårsagsregister.3. 4 WIDUC studietRandomiseret kontrolleret klinisk studie. Personer med kronisk hepatitis C i behandling for stofbrug blev randomiseret 1:1 til i 4 uger at modtage daglig Ledipasvir/Sofosbuvir og vægtbaseret Ribavirin med eller uden tillæg af en ugentlig subkutan injektion af pegyleret interferon. Primære endepunkt var SVR12 i intention to treat populationen (alle der havde taget mindst en tablet af behandlingen).Resultater I 3 B studiet var forekomsten af udiagnosticeret HIV 0%, HBV 0.16% og HCV 0.08%. Den samlede forekomst af diagnosticerede og udiagnosticerede HCV infektioner var 0.24% - og det samme for HBV. For HBV var 73 % af infektionerne diagnosticerede ved udløbet af 2013 og for HCV 33%. Alle udiagnosticerede HCV tilfælde (n=5 hvoraf en var død) var i personer uden kendt stofbrug eller baggrund i et land med høj forekomst. For HBV havde 3 af i alt 8 diagnosticerede tilfælde kendt risiko. Blandt de udiagnosticerede var der et tilfælde af skrumpelever. Ekstrapoleret til nationale tal svarer det til 3-4000 antal udiagnosticerede tilfælde af viral hepatitis(B og C). I den samlede kohorte fandt vi at migranter fra lande med høj forekomst, personer med alkoholrelaterede diagnoser og skrumpelever samt stofbrugere uden for stofbehandlingssystemet var grupper der trods klar indikation for test og en forekomst på 5-15% af HCV og/eller HBV ikke var testede. Da stof og alkoholrelaterede diagnoser var mindre hyppige blandt dem der afleverede blodprøver er det muligt vi har underestimeret antallet af uerkendte hepatitis C tilfælde.I ODD-HEP studiet fandt vi at 55 % af alle i stofbehandling havde været testet for HCV og en forekomst af HIV på 0.6% , HBV 0.9%, og HCV på 21% blandt dem i live ved udgangen af 2014. Forekomst af HCV var primært blandt ældre personer (median alder 45 år) med rapporteret injektionsbrug af stoffer eller behandlet med substitutionsbehandling for opiatbrug (HCV forekomst bland disse 33%). Vi observerede et fald i brug af opiater blandt dem der var indskrevet i behandling til 5% af ny-indskrevne i 2011-2015. Den vigtigste prædiktor for at være testet var at have modtaget substitutionsbehandling og dermed havde specielt yngre med risko adfærd(injektionsbrug af stoffer), men som ikke var i substitutionsbehandling et lavt test optag (under 30% af dem født efter 1975 var testede). Blandt de HCV inficerede var 69% stadig i stofbehandling i 2015.I 4 WIDUC studiet fandt vi at kombinationen af 4 ugers Ledipasvir/Sofosbuvir og Ribavirin både med og uden stofbrug var effektivt som behandling af HCV blandt stofbrugere uden betydende leversygdom. Af 32 der startede, fuldførte 4 ikke behandling og/eller opfølgning. Blandt de 28 vi kunne evaluere for kur var der en der ikke opnåede SVR 12 i den interferonfri arm. Således opnåede 100% i interferon armen og 92% i den interferonfri arm helbredelse. Der var én alvorlig bivirkning til interferon (lave hvide blodlegemer), men uden symptomer. En person modtog kun en interferondosis og fortsatte uden interferon pga. subjektivt ubehag.Samlet konklusion og begrænsningerVi fandt i vores studier flere ting der vil have betydning for en fremtidig elimination af Hepatitis C i Danmark. I den ældre almene befolkning forekommer udiagnosticeret hepatitis C, men forekomsten er lav og en evt. befolkningsscreening vil være bekostelig da personerne ikke tilhører oplagte risikogrupper. Vi identificerede dog flere populationer hvor screening er anbefalet men bør optimeres – specielt blandt personer med skrumpelever, personer med stofbrug og blandt migranter fra områder med høj forekomst af HCV.Ældre stofbrugere udgøre den største gruppe af HCV inficerede og en stor del af dem går stadig i behandlingscentre for stofbrug der bør være omdrejningspunkt for en fremtidig indsats mod HCV.Der er et fald i injektionsstofbrug blandt yngre i stofbehandling og forekomsten af HCV er faldende, men der bør være fokus på at få yngre injektionsstofbrugere testet så smittespredning forebygges – specielt blandt dem der ikke er i substitutionsbehandling. Bland stofbrugere i behandling er 4 ugers DAA + Ribavirin en lovende mulighed, men der skal laves større undersøgelser der kan bekræfte vores fund. Studiet understregede også at selv med kort behandling vil der være personer der ikke fuldfører behandling og derfor er det vigtigt at den er så effektiv som mulig – selv hvis givet i kun kort tid. Hepatitis C is an enveloped + strand RNA virus and member of the hepacivirus genus in the flaviviridae family. It was identified as a pathogen as late as in 1989. Being transmitted by blood the spread can largely contributed to the introduction of modern medicine and later by the sharing of injecting equipment among people who inject drugs (PWID). It is estimated that on a global level 70 million people live with chronic HCV infection (CHC). Main disease manifestation is liver cirrhosis that will develop in about 25 % of individuals after 25 years of infection, but the infection in itself can also cause symptoms and disease (extrahepatic manifestations). In Denmark as in the rest of the Western world, HCV is today mainly transmitted by injecting drug use. The epidemiological data available for Denmark date back to 2007 and estimate that 85% are infected by drug use and that the prevalence of HCV among persons with current or former drug use is 35-45%. The majority of the remaining population with CHC has been infected either by transfusion or injection of blood products prior to the introduction of blood product screening in 1993. In 2007 it was estimated that in Denmark as many as 21,000 persons (0.45% prevalence) had CHC and that only half of them were diagnosed. The undiagnosed population and the population not in care pose some of the greatest challenges for hepatitis C elimination. In Denmark the concomitant with transmission of Human immunodeficiency virus (HIV) and Hepatitis (B) with HCV is believed uncommon but there are no recent data on this.The discovery of direct acting antivirals (DAA) changed the therapeutic landscape for CHC in 2014. Using a combination of drugs inhibiting the synthesis and assembly of new virus, it became possible to cure hepatitis C (defined as sustained virological response at week 12 (SVR12)) without the use of the toxic and lengthy administration of interferon previously used. However the DAAs were (and still are) extremely costly and have to be taken for 12 weeks in most cases. If persons “easy to treat” could be identified and given a shorter treatment without compromising efficacy it could save both human and monetary resources.Aim of thesis The aim of the thesis is to 1) assess the magnitude and epidemiology of undiagnosed HCV infections in the general population 2) assess the test uptake for HCV and prevalence of CHC in persons connected to drug use treatment 3) explore the possibilities of reducing the length of treatment for hepatitis C for patient without significant liver fibrosis.Methods and studies1. Prevalence of diagnosed and undiagnosed blood borne infections in a random cohort of 10003 Danish Citizens born between 1933 and 1958.The 3 B study: Sero-survey with registry based follow-up. Analyzes by nucleotide acid amplification test (NAT) of 5,604 biobank samples amassed in 1998-2000 in a systematic sampled but random cohort of 10,003 individuals born 1933-1958 and living in the Funen region. After identifier destruction results were combined with data from 10 different Danish registries to elucidate; a-priori risk factors for infection, diagnosed liver disease and (un)diagnosed infections at end of follow-up.2. Test uptake and HIV, HBV and HCV prevalence in 5,483 Danish people in drug use treatment from 1996 to 2015.The ODD-HEP study: Registry based cohort study. Cohort comprised all individuals receiving treatment for drug misuse in the Funen region 1996-2015. Data from the National Registry on Drug users in Treatment (NRDT) were combined with test results from the Department of Clinical Immunology at Odense University Hospital and the Death Certificate registry. Main outcomes assessed were test uptake and prevalence of infections and determinants for test and infection. 3. Ultra-short treatment for chronic hepatitis C in persons without significant liver fibrosis:The 4 WIDUC study: Randomized clinical trial comparing Sofosbuvir/Ledipasvir +Ribavirin with or without the addition of interferon given for 4 weeks to drug users in treatment with chronic hepatitis C of all genotypes. Primary endpoint was SVR 12 in the intention to treat population.Results In the 3 B study the prevalence of undiagnosed HIV, HBV and HCV was 0%, 0.16% (73% of HBV cases) and 0.08% (33% of HCV cases) respectively at end of follow-up in 2013. Combined with diagnosed and incident cases the prevalence of both HBV and HCV were 0.24 % (CI: 0.1-0.4) in individuals born 1933-1958. A history of drug and alcohol use caused participation bias so the population with an available blood sample ha lower odds for participation (OR 0.4-0.6). Undiagnosed infections were in 3 of 8 HBV cases linked to known risk factors and in none of the HCV cases. Of the undiagnosed HCV cases one had a diagnosis of cirrhosis. In general we found a low level of testing for hepatitis in persons with indicator conditions such as history of drug use if not connected to drug use treatment; test for HBV/HCV in 32%/26% and chronic prevalence in tested 4%/10% or being a migrant from a high prevalence country; test for HBV/HCV in 38%/32% and chronic prevalence in tested 6.1%/5.1%.In the ODD-HEP study the test uptake for HIV, HBV and HCV was 63%, 58 % and 55% respectively and prevalence in those alive at end of follow-up 0.6% 1.9% and 21.1 %. Having received opiate substitution therapy (OST) was the main determinant for being tested (OR 3.7; CI: 3.2-4.5). Hepatitis C infection was mainly found in persons with disclosed injecting or history of opiate substitution therapy (OST) who had a CHC prevalence of 31%. Of identified CHC cases 69% were still connected were identified as a population with a low test uptake (45%) but also a low prevalence (7%). Only 5% of entrants into drug use treatment in 2011- 2015 required OST and 17% had experience with injection.In the 4 WIDUC study (n=32 with n=16 in each arm), SVR 12 was 92% in the interferon containing arm and 75% in the interferon free arm. In per protocol analysis excluding those lost to follow up during or after treatment (n=5), SVR 12 was 100 and 92% respectively with only one patient in the interferon free arm failing treatment. There was one treatment related severe adverse event of asymptomatic neutropenia in the interferon arm.ConclusionWe identified a number of populations where testing/screening was low and this might be helpful for future strategies to eliminate hepatitis C in Denmark. Especially people with injecting drug use outside OST needs to be tested and linked to care. Furthermore that the majority of those diagnosed with HCV in the drug misuse treatment setting was still engaged at drug treatment centers making these centers the obvious focal point for treating HCV in the future. The undiagnosed HCV infections in the general population lacked common identifiers.We found that 4 weeks of Ledipasvir/Sofosbuvir + Ribavirin was highly efficacious in treating hepatitis C. The findings needs to be confirmed in larger studies but the option of shortening therapy is promising especially among persons in drug use where we found that even in short treatment loss to follow-up was an issue.

Towards Elimination of Hepatitis C

Hepatitis C (HCV) er en blodbåren RNA+ virus der er en del af hepacivirus gruppen i flaviviridae familien.Hepatitis C blev i først identificeret som patogen i 1989 og var før det kendt som non-A/non-B hepatitis.Før screening af blodprodukter blev indført i 1993 i Danmark kunne HCV spredes i sundhedsvæsenet med blodtransfusioner og andre blodprodukter. Denne spredning foregår fortsat i lande uden for den vestlige verden. I 2015 blev det anslået at 70 millioner mennesker lever med aktiv HCV infektion på verdensplan. I Denmark som i resten af den vestlige verden spredes HCV i dag primært blandt personer med injektionsbrug af stoffer og det anslås at 85 % af dem der er smittet i Danmark har erhvervet infektionen på denne måde. De resterende, og primært i den ældre del af befolkningen kan have erhvervet infektionen i sygehusvæsnet. I 2007 estimerede et registerbaseret studie at 16-21.000 personer i Danmark har kronisk HCV infektion men at kun halvdelen var diagnosticeret. Blandt personer med nuværende eller tidligere injektions brug af stoffer anslås at 35-45 % har kronisk hepatitis C.Hepatitis C kan ubehandlet give progredierende arvævsdannelse i leveren og efter 25 ås infektion vil ca. en af 4 have udviklet cirrose (skrumpelever) og af disse vil 2-5 % årligt udvikle primær leverkræft (hepatocellulært karcinom). Virusinfektionen i sig selv kan give symptomer og sygdomme der ikke er leverrelaterede – de såkaldte ekstra-hepatiske manifestationer.Opdagelsen og udviklingen af direct acting antivirals (DAA) har i seneste år dramatisk ændret behandlingsmulighederne for HCV infektion. Disse stoffer kan gives som tabletter og har få bivirkninger i skarp kontrast til mulighederne før 2014 hvor ugentlige injektioner af interferon og daglig ribavirin (tablet) var den eneste behandlingsmulighed. En behandling der var både langvarig (op til 48 uger), bivirkningstung og med suboptimale resultater med SVR 12 (= kureret for virus) på mellem 40 og 80 %. De nye lægmidler var og er stadig dyre og skal tages i 12 uger i de fleste tilfælde. Kunne behandlingsvarigheden afkortes ville det være ressourcebesparende pengemæssigt, men også for såvel patienter som behandlere.Skal vi eliminere hepatitis C dvs. reducere forekomsten, forhindre smittespredning og nedsætte sygdom relateret til hepatitis C er viden om hvor mange der er testede, forekomst og udbredelse i forskellige delbefolkninger med særlig risiko nødvendige. Ligeledes ville en kortere behandling være en fordel – specielt i mindre stabile populationer.Formål med ph.d. afhandling.  1. Vurdere forekomsten af diagnosticeret hepatitis C (og HIV og Hepatitis B(HBV)) i den generelle danske befolkning og karakterisere den inficerede befolkning. 2. Bestemme testoptaget for- og prævalensen af hepatitis C blandt personer i tidligere eller nuværende behandling for stofbrug. 3. Undersøge effektiviteten af 4 ugers behandling med DAA i kombination med Ribavirin med og uden interferon hos personer i behandling for stofbrug uden betydende arvævsdannelse i leveren. Metoder og studier1. 3 B studietSerologisk(undersøgelse af blodprøver) undersøgelse blandt systematisk, men tilfældigt udvalgte danskere født mellem 1933-1958 kombineret med registerdata fra 10 forskellige danske sundhedsregistre. I 1998-2000 bidrog 5,604 ud af 10,003 udtrukne personer med en blodprøve til fremtidig forskning. Registerdata om oprindelsesland, død, stof og alkohol relaterede diagnoser, psykisk sygdom, forekomst af skrumpelever og levercellekræft samt kendte diagnoser for HIV, Hepatitis B og C blev samlet på hele kohorten og data herefter anonymiserede. Prøverne i biobanken blev analyseret for HIV og HCV-RNA samt HBV-DNA og HBsAg. De pseudoanonymiserede registerdata blev herefter kombineret med blodprøveresultaterne og koden der forbandt dem til CPR-numre destrueret.2. ODD-HEP studietRegister baseret kohortestudie. Kohorten bestod af alle individer registreret i stofbehandling på Fyn fra 1996 til 1. oktober 2015 i det danske stofbehandlings register og blev kombineret med testdata fra Klinisk Immunologisk Afdeling på OUH og oplysninger fra det danske dødsårsagsregister.3. 4 WIDUC studietRandomiseret kontrolleret klinisk studie. Personer med kronisk hepatitis C i behandling for stofbrug blev randomiseret 1:1 til i 4 uger at modtage daglig Ledipasvir/Sofosbuvir og vægtbaseret Ribavirin med eller uden tillæg af en ugentlig subkutan injektion af pegyleret interferon. Primære endepunkt var SVR12 i intention to treat populationen (alle der havde taget mindst en tablet af behandlingen).Resultater I 3 B studiet var forekomsten af udiagnosticeret HIV 0%, HBV 0.16% og HCV 0.08%. Den samlede forekomst af diagnosticerede og udiagnosticerede HCV infektioner var 0.24% - og det samme for HBV. For HBV var 73 % af infektionerne diagnosticerede ved udløbet af 2013 og for HCV 33%. Alle udiagnosticerede HCV tilfælde (n=5 hvoraf en var død) var i personer uden kendt stofbrug eller baggrund i et land med høj forekomst. For HBV havde 3 af i alt 8 diagnosticerede tilfælde kendt risiko. Blandt de udiagnosticerede var der et tilfælde af skrumpelever. Ekstrapoleret til nationale tal svarer det til 3-4000 antal udiagnosticerede tilfælde af viral hepatitis(B og C). I den samlede kohorte fandt vi at migranter fra lande med høj forekomst, personer med alkoholrelaterede diagnoser og skrumpelever samt stofbrugere uden for stofbehandlingssystemet var grupper der trods klar indikation for test og en forekomst på 5-15% af HCV og/eller HBV ikke var testede. Da stof og alkoholrelaterede diagnoser var mindre hyppige blandt dem der afleverede blodprøver er det muligt vi har underestimeret antallet af uerkendte hepatitis C tilfælde.I ODD-HEP studiet fandt vi at 55 % af alle i stofbehandling havde været testet for HCV og en forekomst af HIV på 0.6% , HBV 0.9%, og HCV på 21% blandt dem i live ved udgangen af 2014. Forekomst af HCV var primært blandt ældre personer (median alder 45 år) med rapporteret injektionsbrug af stoffer eller behandlet med substitutionsbehandling for opiatbrug (HCV forekomst bland disse 33%). Vi observerede et fald i brug af opiater blandt dem der var indskrevet i behandling til 5% af ny-indskrevne i 2011-2015. Den vigtigste prædiktor for at være testet var at have modtaget substitutionsbehandling og dermed havde specielt yngre med risko adfærd(injektionsbrug af stoffer), men som ikke var i substitutionsbehandling et lavt test optag (under 30% af dem født efter 1975 var testede). Blandt de HCV inficerede var 69% stadig i stofbehandling i 2015.I 4 WIDUC studiet fandt vi at kombinationen af 4 ugers Ledipasvir/Sofosbuvir og Ribavirin både med og uden stofbrug var effektivt som behandling af HCV blandt stofbrugere uden betydende leversygdom. Af 32 der startede, fuldførte 4 ikke behandling og/eller opfølgning. Blandt de 28 vi kunne evaluere for kur var der en der ikke opnåede SVR 12 i den interferonfri arm. Således opnåede 100% i interferon armen og 92% i den interferonfri arm helbredelse. Der var én alvorlig bivirkning til interferon (lave hvide blodlegemer), men uden symptomer. En person modtog kun en interferondosis og fortsatte uden interferon pga. subjektivt ubehag.Samlet konklusion og begrænsningerVi fandt i vores studier flere ting der vil have betydning for en fremtidig elimination af Hepatitis C i Danmark. I den ældre almene befolkning forekommer udiagnosticeret hepatitis C, men forekomsten er lav og en evt. befolkningsscreening vil være bekostelig da personerne ikke tilhører oplagte risikogrupper. Vi identificerede dog flere populationer hvor screening er anbefalet men bør optimeres – specielt blandt personer med skrumpelever, personer med stofbrug og blandt migranter fra områder med høj forekomst af HCV.Ældre stofbrugere udgøre den største gruppe af HCV inficerede og en stor del af dem går stadig i behandlingscentre for stofbrug der bør være omdrejningspunkt for en fremtidig indsats mod HCV.Der er et fald i injektionsstofbrug blandt yngre i stofbehandling og forekomsten af HCV er faldende, men der bør være fokus på at få yngre injektionsstofbrugere testet så smittespredning forebygges – specielt blandt dem der ikke er i substitutionsbehandling. Bland stofbrugere i behandling er 4 ugers DAA + Ribavirin en lovende mulighed, men der skal laves større undersøgelser der kan bekræfte vores fund. Studiet understregede også at selv med kort behandling vil der være personer der ikke fuldfører behandling og derfor er det vigtigt at den er så effektiv som mulig – selv hvis givet i kun kort tid. Hepatitis C is an enveloped + strand RNA virus and member of the hepacivirus genus in the flaviviridae family. It was identified as a pathogen as late as in 1989. Being transmitted by blood the spread can largely contributed to the introduction of modern medicine and later by the sharing of injecting equipment among people who inject drugs (PWID). It is estimated that on a global level 70 million people live with chronic HCV infection (CHC). Main disease manifestation is liver cirrhosis that will develop in about 25 % of individuals after 25 years of infection, but the infection in itself can also cause symptoms and disease (extrahepatic manifestations). In Denmark as in the rest of the Western world, HCV is today mainly transmitted by injecting drug use. The epidemiological data available for Denmark date back to 2007 and estimate that 85% are infected by drug use and that the prevalence of HCV among persons with current or former drug use is 35-45%. The majority of the remaining population with CHC has been infected either by transfusion or injection of blood products prior to the introduction of blood product screening in 1993. In 2007 it was estimated that in Denmark as many as 21,000 persons (0.45% prevalence) had CHC and that only half of them were diagnosed. The undiagnosed population and the population not in care pose some of the greatest challenges for hepatitis C elimination. In Denmark the concomitant with transmission of Human immunodeficiency virus (HIV) and Hepatitis (B) with HCV is believed uncommon but there are no recent data on this.The discovery of direct acting antivirals (DAA) changed the therapeutic landscape for CHC in 2014. Using a combination of drugs inhibiting the synthesis and assembly of new virus, it became possible to cure hepatitis C (defined as sustained virological response at week 12 (SVR12)) without the use of the toxic and lengthy administration of interferon previously used. However the DAAs were (and still are) extremely costly and have to be taken for 12 weeks in most cases. If persons “easy to treat” could be identified and given a shorter treatment without compromising efficacy it could save both human and monetary resources.Aim of thesis The aim of the thesis is to 1) assess the magnitude and epidemiology of undiagnosed HCV infections in the general population 2) assess the test uptake for HCV and prevalence of CHC in persons connected to drug use treatment 3) explore the possibilities of reducing the length of treatment for hepatitis C for patient without significant liver fibrosis.Methods and studies1. Prevalence of diagnosed and undiagnosed blood borne infections in a random cohort of 10003 Danish Citizens born between 1933 and 1958.The 3 B study: Sero-survey with registry based follow-up. Analyzes by nucleotide acid amplification test (NAT) of 5,604 biobank samples amassed in 1998-2000 in a systematic sampled but random cohort of 10,003 individuals born 1933-1958 and living in the Funen region. After identifier destruction results were combined with data from 10 different Danish registries to elucidate; a-priori risk factors for infection, diagnosed liver disease and (un)diagnosed infections at end of follow-up.2. Test uptake and HIV, HBV and HCV prevalence in 5,483 Danish people in drug use treatment from 1996 to 2015.The ODD-HEP study: Registry based cohort study. Cohort comprised all individuals receiving treatment for drug misuse in the Funen region 1996-2015. Data from the National Registry on Drug users in Treatment (NRDT) were combined with test results from the Department of Clinical Immunology at Odense University Hospital and the Death Certificate registry. Main outcomes assessed were test uptake and prevalence of infections and determinants for test and infection. 3. Ultra-short treatment for chronic hepatitis C in persons without significant liver fibrosis:The 4 WIDUC study: Randomized clinical trial comparing Sofosbuvir/Ledipasvir +Ribavirin with or without the addition of interferon given for 4 weeks to drug users in treatment with chronic hepatitis C of all genotypes. Primary endpoint was SVR 12 in the intention to treat population.Results In the 3 B study the prevalence of undiagnosed HIV, HBV and HCV was 0%, 0.16% (73% of HBV cases) and 0.08% (33% of HCV cases) respectively at end of follow-up in 2013. Combined with diagnosed and incident cases the prevalence of both HBV and HCV were 0.24 % (CI: 0.1-0.4) in individuals born 1933-1958. A history of drug and alcohol use caused participation bias so the population with an available blood sample ha lower odds for participation (OR 0.4-0.6). Undiagnosed infections were in 3 of 8 HBV cases linked to known risk factors and in none of the HCV cases. Of the undiagnosed HCV cases one had a diagnosis of cirrhosis. In general we found a low level of testing for hepatitis in persons with indicator conditions such as history of drug use if not connected to drug use treatment; test for HBV/HCV in 32%/26% and chronic prevalence in tested 4%/10% or being a migrant from a high prevalence country; test for HBV/HCV in 38%/32% and chronic prevalence in tested 6.1%/5.1%.In the ODD-HEP study the test uptake for HIV, HBV and HCV was 63%, 58 % and 55% respectively and prevalence in those alive at end of follow-up 0.6% 1.9% and 21.1 %. Having received opiate substitution therapy (OST) was the main determinant for being tested (OR 3.7; CI: 3.2-4.5). Hepatitis C infection was mainly found in persons with disclosed injecting or history of opiate substitution therapy (OST) who had a CHC prevalence of 31%. Of identified CHC cases 69% were still connected were identified as a population with a low test uptake (45%) but also a low prevalence (7%). Only 5% of entrants into drug use treatment in 2011- 2015 required OST and 17% had experience with injection.In the 4 WIDUC study (n=32 with n=16 in each arm), SVR 12 was 92% in the interferon containing arm and 75% in the interferon free arm. In per protocol analysis excluding those lost to follow up during or after treatment (n=5), SVR 12 was 100 and 92% respectively with only one patient in the interferon free arm failing treatment. There was one treatment related severe adverse event of asymptomatic neutropenia in the interferon arm.ConclusionWe identified a number of populations where testing/screening was low and this might be helpful for future strategies to eliminate hepatitis C in Denmark. Especially people with injecting drug use outside OST needs to be tested and linked to care. Furthermore that the majority of those diagnosed with HCV in the drug misuse treatment setting was still engaged at drug treatment centers making these centers the obvious focal point for treating HCV in the future. The undiagnosed HCV infections in the general population lacked common identifiers.We found that 4 weeks of Ledipasvir/Sofosbuvir + Ribavirin was highly efficacious in treating hepatitis C. The findings needs to be confirmed in larger studies but the option of shortening therapy is promising especially among persons in drug use where we found that even in short treatment loss to follow-up was an issue.

Cyber-threats against the Norwegian financial sector

Technological development affects most of the industries in the world, and the Norwegian financial sector is no exception. We use our digital tools every day, and these tools make footsteps of personal information. Norway is one of the most digitalized countries, and digitalization has brought new ways of thinking and made the sector more effective. However, this also brings new challenges with new vulnerabilities and risks. All this has made a need for understanding and managing cyber-risk. This thesis investigates how the Norwegian financial sector handles the risk of losing personal information when drawing on cyber-attacks by performing a content analysis based on relevant documents and articles. Discussion and analysis of the dominant documents and articles contribute to achieving the thesis goal of answering the research question. We do this intending to generate awareness of the cyber-risk in the sector when it comes to handling personal information. Additionally, we aim to create an understanding and knowledge base of the topic to understand the development better and be capable of being resilient to this type of risk. The content analysis of cyber-risk and cyber-threat in this thesis reveals that the risk of losing personal information is in constant flux. The reason is compound, but the analysis shows that our main findings can summarize it; Implementation and enactment of complexity in existing material, Speedy development and an arduous environment, and Endorsement of robustness, relicense, and redundancy. We were especially boggled over the neglection of integrating complexity as a risk in both the current NIST-framework and the ISO27001 standard. Also, the rapid development of technology and different types of actors may force the sector to take measures, but the long value chains increase the complexity

Østeuropeere i den norske arbeidskulturen - forutsetninger for vellykket integrering

Master's thesis in Change managementI denne masteroppgaven drøftes spørsmålene om hvilke egenskaper og ferdigheter arbeidsinnvandrere fra Øst-Europa behøver for å ha en vellykket etablering i Norge, særlig i den norske arbeidslivskulturen. For å finne det mest nøyaktige svaret på spørsmålene som oppstår i problemstillingen ble det formulert flere delspørsmål som hjelp for å oppnå målene som denne oppgaven har satt seg. Det første delspørsmålet belyser de betydelige hovedforskjellene i norsk og østeuropeisk kultur. Det andre hjelpespørsmålet tar for seg betydningen i språkopplæringen, i riktig oversettelse og forståelse av dette. Det tredje delspørsmålet ble det forsøkt å finne ut hvilken kulturell kompetanse har størst betydning for mestring av kulturforskjellene. Gjennomgang og undersøkelse av disse spørsmålene ble gjort ved hjelp av relevant teori og innsamlet data gjennom egen forskningsprosess. Teoridelen i denne oppgaven består av kartlegging av grunnleggende teorier som er relevant for problemstillingen. I teoridelenes skriveprosess ble det tatt opp og undersøkt ulike spørsmål som: hva er interkulturell kompetanse, hvilke komponenter den består av, hva dette begrepet innbefatter. Det ble også diskutert komponenter som kultur, kulturforskjeller, organisasjonskultur, forskjellige kommunikasjonsmetoder, språkopplæring. Alle disse faktorene har betydning for etableringsprosessen. Det neste som fremstår som en viktig komponent i forskningen på dette området er kultursjokket og dens forskjellige faser. Det er nå slik at alle immigranter opplever kultursjokk i integreringsprosessen i sitt møte med en ny kultur, hvor vanskelig eller lett dette vil foregå samt hvor langt tid det skal ta varierer fra person til person. I denne oppgaven er også det brukt Hofstedes sin organisasjonsteori. Denne delen av oppgaven er veldig viktig for den gir innblikk i hva er den største kulturforskjellen mellom norsk og øst europeisk kultur. Det ble brukt kvalitetsforskningsdesign i denne masteroppgaven. Dette er viktig i forhold til problemstillingens spesifikke måte å bruke åpne spørsmål i intervjuprosessen slik at respondentene kunne svare fritt og utfyllende på disse for å gi et fullstendig svar. Konklusjonen i denne oppgaven blir dermed slik at for en vellykket integrasjon i den norske kulturen må mennesker fra Øst-Europa inneha et bestemt sett av interkulturell kompetanse. Språk og språkforståelse er nok den viktigste ferdigheten. Vi må heller ikke glemme at slike ferdigheter som «å være åpen», «å ha læringstrang», «å være positiv», «kunne tåle kritikken», «kunne kommunisere med andre» har stor innflytelse på integreringsprosessen av arbeidsinnvandrere fra Øst-Europa i den norske arbeidskulturen

Samanlikning av ferroelektriske eigenskapar i PbZrxTi1-xO3, BaTiO3 og [N(CH3)4][FeBrCl3]

Denne teksten skal sjå på fordelane og ulempene ved å bruke supermolekylære ferroelektriske materialer som erstatning for intermolekylære ferroelektriske materialer, som bly zirkonat titanat (PZT) og barium titanat (BTO). Målet med teksten er å vurdera om [N(CH3)4][FeBrCl3] kan bli brukt som ein substituent for andre, mindre miljøvennlige ferroelektriske materialer. Den store ulempen med å bruka PZT som ferroelektrisk materialer, er at dei er giftige for både miljøet og for menneske. Ved syntetisering av BTO trenger man høge temperaturer, ofte mellom 1000 og 1200 grader celsius. Supermolekylære materialer kan vera hybride, og blyfrie, så er derfor mykje betre for naturen, og kan bli brytt ned lettare, sjølv om desse også kan ha negative påverknadar på miljøet. Ferroelektriske eigenskapar skal bli samanlikna individuelt for å ta ein vurdering om [N(CH3)4][FeBrCl3] kan vera eit godt nok ferroelektrisk material.This paper is looking at the pros and cons in using supramolecular ferroelectric materials as a substitute for intermolecular ferroelectric materials, such as lead zirconate titanate (PZT) and barium titanate (BTO). The objective of this text is to evaluate wether [N(CH3)4][FeBrCl3] could be used as a replacement for less environmently friendly alternatives. PZT is disadvantegous as it contains lead, and BTO needs high temperatures for synthesizing. Supramolecular materials can be hybrid and lead-free, making them better for the environment, and easier to break down, even though they also can have negative impacts on nature. Ferroelectric properties are going to be compared to judge if [N(CH3)4][FeBrCl3] is a good ferroelectric material

Hvem er rektor? En kvalitativ studie av rektor sin livshistorie i lys av Bourdieu

Skolen er som et av samfunnets viktigste institusjoner under et konstant krysspress når det gjelder ivaretagelse av elevers læringsutbytte, sosial trivsel og mestring, og ikke minst resultat – og økonomistyring. Samtidig er det en forventning av at disse praksiser ikke konkurrerer, men heller forutsetter og utfyller hverandre. Skolens organisasjon og ledelse opplever jevnlig store endringsperioder og iverksettelse av nye reformer. I takt med dette, rettes det en økende forventning til skoleleders kunnskap og kompetanse både på forvaltningsnivå, innen pedagogiskledelse og menneskefag. Organisering og ledelse i utdanningsinstitusjoner krever godt samspill og gode sjonglører. Hvem er det som mestrer og håndterer en såpass krevende lederrolle og funksjon over tid? Denne masteroppgaven i erfaringsbasert spesialpedagogikk, handler om livshistoriene til tre rektorer, deres erindringer og beretninger fra sine liv, fra den spede begynnelse i barndom og oppvekst, ungdomstid og utdanningsbane, hendelser og opplevelser som i ulike former har ført frem til å bli skoleleder. Gjennom deres livshistorier har formålet vært å bli bedre kjent med mennesket bak funksjonen Rektor. Jeg har sett på objektive livsvilkår og miljøstrukturer, som kan ha ligget til grunn for utvikling av lederidentitet. Med dette som utgangspunkt er overordnet problemstilling «Hvem er rektor? En kvalitativ studie av rektor sin livshistorie i lys av Bourdieu. Deres fortellinger er analysert og fortolket i lys av Bourdieu sine begreper om habitus, kapital og felt, som sammenholdes med teori innen livshistorieforskning og skoleledelse. For å få satt fortellingene inn i en større samfunnsvitenskapelig forståelse, er funn studert i lys av de historiske, sosiale og kulturelle kontekster som livshistoriene står seg sammen med. Gjennom forskningen mener jeg å ha funnet sterke indikasjoner på arvet og akkumulert kulturell og sosial kapital. Nøkkelord: livshistorieforskning, rektor, Bourdieu, habitus, kapital og feltSchools are one of society's most important institutions, if not the most important. And are under constant conflicting pressures when it comes to safeguarding the learning outcome, social well-being and mastery of pupils while trying to achieve results and economies. Meanwhile, schools are also expected to deliver, approximate and complement one other, without competing. School administrations regularly face major periods of change and are constantly being asked to implement new reforms. Alongside all this, governments are continuously demanding more knowledge and competence from school administrators within management, educational supervision and humanistic subjects. Organization and leadership at educational institutions require good interaction and juggling skills. So, what kind of person can handle such demanding leadership roles and functions over time? This master's thesis in experience-based special needs education looks at the life stories of three headteachers and their thoughts and stories from their lives, from humble beginnings in childhood and growing up, adolescence and their educational paths, important events and experiences that in various forms have led to them becoming headteachers.I also wanted to look at the objective living conditions and environmental structures that formed the basis for the development of a leadership identity. With this as a point of departure, the overarching thesis is "Who is principal? A qualitative study of the principal`s lifestory in the light of Bourdieu". Their stories are analyzed and interpreted applying Bourdieu's concepts of habitus, capital and field, which are combined with theories in life - history Research and school management. In order to put their stories into a broader social sciences understanding, my findings are studied in a historical, social and cultural contexts in which their lives and stories have unfolded. Through the research, I found strong indications of inheritance and accumulated cultural and social capital. Keywords: life history research, headmaster, Bourdieu, habitus, capital and fiel

The case for simplifying and using absolute targets for viral hepatitis elimination goals

The 69th World Health Assembly endorsed the Global Health Sector Strategy for Viral Hepatitis, embracing a goal to eliminate hepatitis infection as a public health threat by 2030. This was followed by the World Health Organization's (WHO) global targets for the care and management of hepatitis B virus (HBV) and hepatitis C virus (HCV) infections. These announcements and targets were important in raising awareness and calling for action; however, tracking countries' progress towards these elimination goals has provided insights to the limitations of these targets. The existing targets compare a country's progress relative to its 2015 values, penalizing countries who started their programmes prior to 2015, countries with a young population, or countries with a low prevalence. We recommend that (1) WHO simplify the hepatitis elimination targets, (2) change to absolute targets and (3) allow countries to achieve these disease targets with their own service coverage initiatives that will have the maximum impact. The recommended targets are as follows: reduce HCV new chronic cases to ≤5 per 100 000, reduce HBV prevalence among 1-year-olds to ≤0.1%, reduce HBV and HCV mortality to ≤5 per 100 000, and demonstrate HBV and HCV year-to-year decrease in new HCV- and HBV-related HCC cases. The objective of our recommendations is not to lower expectations or diminish the hepatitis elimination standards, but to provide clearer targets that recognize the past and current elimination efforts by countries, help measure progress towards true elimination, and motivate other countries to follow suit.</p