Piano sonata op.11, op.14, op.22를 중심으로

Schumann was in the center of the Romantic movement not only as a composer but also as a literary man. His music shows delicate sensibility and free expression in the strict formal structure. The piano music takes the most important part among his whole output. The piano music includes 3 piano sonata's but mostly short character pieces. He preferred the character pieces because he could freely express his literary ideas with the literary titles such as Papillion, and Carnaval. Sonata was less favored in the 19th century after it had been established its foundation by Haydn and reached its peak by Mozart and beethoven. However, Several composers wrote sonata's in the 19century. The early composer, Schubert attempted to write sonatas through life but completed eleven. Following this tradition, Schumann and Chopin wrote three sonatas. Schubert added lyrical character to sonatas while Schumann freely gave his poetic ideas by using his own song for the slow movement or placing Intermezzo instead of Trio in the Scherzo movement. Also it is particular that his three sonatas are in minor keys f#-minor, g-minor, f-minor. In this paper, only the first movements written in Sonata form will be discussed and the characteristics, of melody, rhythm, harmony, tonality and form, especially. The result of the study will be summarized as follows. The first movements are constructed in sonata form, however the strict formal structures in traditional sonatas cannot be seen. Free and fantastic sequence of motives appears. In tonalities, as a modulation of a key into another is not based on the first relative keys. They are composed in the enlarged sonata forms mainly founded on originalities of musical ideas. Schumann's sonata form music does not involve the climax, and his music seems two dimensional, Beethoven's music being three dimensional. Consequently, Schumann followed the tradition in constructing the outlines, but romantic ideas led him to compose his music using inspirational motives rather then the strict thematic development. Or, he did not accept his musics as a sequence of sounds, he had been to suggest poetic fantasies and to introduce scenical and literary impressions.;슈만(Schumann)은 작곡가로서 뿐만 아니라 문필가로서도 독일 낭만파 운동의 중심부에서 활약했다. 이러한 영향으로 인하여 그의 음악에는 예민한 감수성이 깃들어 있으며 형식을 벗어난 비교적 자유스러운 표현이 시도되고 있다. 그의 작품 활동에 있어서 피아노 음악이 가장 중요한 비중을 차지하는데 이들 가운데는 3개의 소나타 곡이 포함되어 있고 그 외의 것은 거의 표제음악의 성격을 띤 서정적 소품들이다. 이렇게 표제를 가진 성격적 소품들에서 그는 자유롭게 자기의 문학적인 사상을 표현할 수 있었던 것이다. 한편 고전음악 시대에 Haydn에 의해 그 기초가 확립되었고 Mozart, Beethoven에 의해 그 발전의 절정에 달했던 Sonata 곡은 19세기에 들어오면서 그 엄격한 형식 때문에 소외되기 시작했다. 그러나 낭만 초기 작곡가 Schubert는 상당수의 Sonata를 썼고 그 뒤를 이어 슈만도 3곡 남기고 있다. Schubert는 서정성을 Sonata에 가미시킨 반면 슈만은 느린 악장을 자신의 작곡에 기초하기도 하고 소나타 f#-minor에서는 스케르쪼(Scherzo)에 Trio가 아닌 Intermezzo가 삽입되기도 하는 등 형식상의 자유로움이 엿보인다. 또한 세 소나타 모두 f#-minor, g-minor, f-minor 등 단조로 쓰인 점 또한 특이하다. 여기서 본 연구자는 세 개의 소나타곡 가운데 소나타 형식으로 쓰인 1악장들만을 분석하여 나갔는데 주로 특징적 선율, 리듬, 화성, 조성, 형식 등에 치중하였다. 분석 연구 결과 얻을 수 있었던 결론은 다음과 같다. 소나타 1악장에서는 소나타 형식을 취하고 있으나 종래의 전통적 형식에서 벗어나 환상적이고 자유롭게 연결되어 구성적인 결함을 볼 수 있고 또한 조성면에서도 규칙적인 1차 관계조에 의한 전조가 아니므로 그 배치가 비합리적이다. 주로 음악내용의 독창성의 가치에 비중을 두어 확대된 소나타 형식을 취하고 있다. Beethoven의 소나타 형식의 음악에서는 입체적으로 구성되어 있는데 반하여 슈만은 모자이크적, 아라베스크적, 부분의 연결로 곡 가운데 클라이막스(climax)가 없이 평면적으로 구성되어진 점 또한 그 특징으로 볼 수 있겠다. 결론적으로 말하여 슈만은 골격구조에 있어서는 전통적 소나타 형식을 따랐으나 낭만주의의 자유로운 사조에 인하여 엄격한 주제 발전보다는 자유로운 형식으로 내적인 동기들의 모임으로 곡을 구성해갔다고 볼 수 있다. 즉, 그는 자신의 음악을 음향의 연결로만 받아들이지 않고 음악 외적인 시적 환상을 암시하거나 음악 안에 회화적이고 문학적인 감정을 도입하려 하였다.Ⅰ. 서론 1 Ⅱ. Schumann의 생애 및 Piano 작품의 특성 4 A. 생애 4 B. 작품 8 C. 피아노 음악의 특성 10 Ⅲ. 작품분석 14 A. Schumann Piano sonata 제1번 op.11 제1악장 14 B. Schumann Piano sonata 제2번 op.22 제1악장 22 C. Schumann Piano sonata 제3번 op.14 제1악장 28 Ⅳ. 결론 35 참고문헌 38 ABSTRACT 4

A research on online shopping and shopping behaviors of a new silver generation

In the face of aging society with significant changes on social and economic aspects, there is a newly emerging generation known as new silver generation. This is a research asking elderly people aged over 50 about physical satisfaction, fashion innovation, awareness about risk, online shopping trend and behaviors according to experience or non-experience of online shopping. The study is also mainly designed to know about how each variable affects to their shopping trend and behaviors. The study implemented a surveying method analyzing 288 pages final data on people aged over 50 based on previously-conducted researches and related materials. Date analysis was conducted with SPSS WIN statistical package computer program. The study included a variety of methods such as technical statistical analysis, factor analysis, reliability analysis, t-test, multiple-regression analysis and single-variance analysis. Results from this research were as follows: First, we tried to know variable differences according to experience or non-experience of online shopping from new silver generation people. Silver generation, who have a high interest on fashion innovation and individual shopping trend, were found to have bought clothing items and consumers, who have a clothing-lacking desire factor on purchasing trend, were found to have relatively lower purchasing desire. Second, new silver generation’s physical satisfaction, fashion innovation, awareness about risk, shopping trend and behaviors have a significant effect on a variety of aspects. Fashion innovation among them is found to affect to emotional value-seeking factors and impulsive value-seeking factors. A psychological motivation and an lacking desire for clothing motivation of clothing purchasing motivation factors, including norms of choosing clothing items, is found to affect to social psychological and personal internal and personal external aspects. Awareness about risk is found to have an impact on economic value-seeking factor, psychological motivation factor and lacking desire for clothing factor as well. Sense of self-respect is found to have an influence on loyal value-seeking factor, purchasing clothing items motivation factor in terms of social psychological and economic perspectives. Third, low-ranking factors of shopping trend, cloth-purchasing motivation and cloth-choice are found to have an influence on emotional value-seeking factor, psychological motivation factor, economic and social psychological aspects and personal external factor. Economic value-seeking factor, one of low-ranking factors of shopping trend, was found to affect to clothing-lacking desire factor, practical aspect, one of cloth-choice factors and personal internal factor. Impulsive value-seeking factor is found to have an effect on cloth-lacking motivation factor, economic and social psychological aspects, personal internal factor and personal external factor. Lastly, we took relations of each variable into account according to new silver consumers’ demographical statistic traits. There is a difference in physical satisfaction according to gender, education level, job, monthly salary. Men’s physical satisfaction is relatively higher than women’s. A group of people with university graduation level is found to have a higher physical satisfaction than a group of people with high school graduation level. When it comes to jobs, professionals’ physical satisfaction is the highest among job-holders. It is followed by management, service sectors and tech fields. Full-time homemakers rank at the bottom in physical satisfaction. Regarding monthly salary, a group of people with over 6 million won monthly salary is found to have the highest physical satisfaction. One the other hand, a group of people with 2 million to 4 million won monthly salary is found to have the lowest physical satisfaction. Sense of self-respect has a difference according to age and education level. A group of people under 54 is relatively higher than people aged over 55 in sense of self-respect. Considering education-related sense of self-respect, it is higher in people with university level education than others with high school education level or lower. Fashion innovation shows a difference in jobs. Sales position’s fashion innovation is the highest. It is followed by ones of management and professional. Awareness about risk according to demographical traits is found no valid so that there is no difference according to individual characters. Emotional value-seeking factor shows differences according to gender and age. Women’s is higher than men’s. A group of people under 54 has higher figure than people aged over 54. So, we can recognize that younger people are more likely to seek emotional values than older ones. Economic value-seeking factor is highly connected with gender and jobs. Women are higher than men. People working at service sectors and homemakers are higher than others in economic value-seeking factor. Loyal value-seeking factor have differences in terms of education level and residential location. In case of education level, university level people are higher than other in loyal value-seeking factor. And a group of people residing in new city shows the highest rate. On the contrary, people living in Kangbuk district in Seoul show the lowest in loyal value-seeking factor. Psychological motivation is found to have much to do with age and gender. Women are higher than men, which mean that women have a stronger purchasing motivation than men. According to age, a group of people under 54 has higher psychological motivation than people over 55. It means that young people are more likely to have stronger psychological purchasing motivation than older people. There is no significant difference of demographical characters in clothing-lacking motivation. Social psychological perspective is found to have a relation with age. As get younger, people are more likely to choose clothing items in terms of social psychological perspective. Economic and practical aspects are found to have connection with age. Women are higher than men. It means that women consider economic part more than men. There is no significant difference of demographical characters in personal internal factor. This is because probably a majority of people widely use their own information. Personal external factor has a relation with age. People under 54 are higher than others over 55. It means that people are less likely to engage in purchasing activities through external information as they get older.;고령화 사회로의 진입과 함께 사회, 경제적인 면에 있어서 변화로 인하여 실버세대와는 다른 특성을 지닌 뉴실버세대를 대상으로 하여 온라인 구매 경험 유무에 따른 그들의 신체만족도와 패션 혁신성, 위험지각, 자존감의 쇼핑성향, 의복구매행동의 차이를 알아보고 연구변수들이 쇼핑성향과 의복구매행동에 어떠한 관련이 있는지 규명하고자 한다. 본 연구는 선행연구를 바탕으로 설문지법을 사용하여 50대 이상의 남녀를 대상으로 총 288부가 최종 분석 자료로 사용되었다. 자료 분석은 SPSS WIN 15.0통계 Package의 기술통계, 기술통계, 요인분석, 신뢰도분석, t-test, 일원분산분석, 다중회귀분석이 사용되었다. 본 연구의 결과는 다음과 같다. 첫째, 뉴실버세대의 온라인 구매 경험 유무에 따른 연구 변수들의 차이를 알아보고자 하였는데 패션 혁신성과 개인내적 정보원 성향이 높은 실버세대가 의류제품구매를 하고 있는 것으로 나타났고 의복결핍요인 구매성향을 가진 소비자가 구매율이 낮게 나타났다. 둘째, 뉴실버 소비자의 신체만족도, 패션혁신성, 위험지각, 자존감과 쇼핑성향, 의복구매행동의 관계는 패션혁신성이 쇼핑성향 중 감정적 가치추구요인과 충성적 가치추구요인, 의복구매동기 중 심리적 동기, 의복결핍 동기, 의복선택 기준 중 사회 심리적 측면, 정보원 하위요인 중 개인 내적 정보원 측면, 개인 외적 정보원 측면에 영향을 미치는 것으로 나타났으며, 위험지각이 쇼핑성향 중 경제적 가치 추구요인과 의복구매 동기 중 심리적 동기 요인, 의복결핍동기에 영향을 미치는 것으로 나타났다. 자존감은 쇼핑성향 중 충성적 가치추구요인 의복구매동기 중 의복 결핍동기 의복선택기준 중 사회심리적 측면, 경제적 측면에 영향을 미치는 것으로 밝혀졌다. 셋째, 뉴실버소비자의 쇼핑성향의 하위요인과 의복구매동기 하위요인, 의복선택기준 하위요인, 정보원 하위요인의 관계는 쇼핑성향 중 감정적 가치추구 요인이 의복구매동기 하위요인 중 심리적 동기 요인과 의복 선택기준 하위요인 중 경제적 측면, 사회심리적 측면, 정보원 하위요인 중 개인 외적 정보원에 유의하게 나타났고 쇼핑성향 하위요인인 경제적 가치추구 요인은 의복구매동기 하위요인 중 의복결핍, 의복선택기준 하위요인 중 실용적 측면, 정보원 하위요인 중 개인 내적 정보원에 유의하게 나타났다. 충성적 가치추구요인은 구매동기 중 의복결핍 동기와 의복선택기준 중 경제적 측면과 사회심리적 측면, 개인 내적정보원, 개인외적 정보원에 유의한 관계가 있는 것으로 나타났다. 마지막으로 뉴실버 소비자의 인구통계학적 특성에 따른 각 변수들과의 관계를 보았는데 인구통계학적 특성에 따른 각 변수들의 관계를 보면 신체만족도는 성별, 학력, 직업, 월수입에 따라 차이가 있는 것으로 나타났다. 남성의 신체만족도가 여성보다 높았고 대졸 이상인 집단이 고졸 이하의 집단보다 신체만족도가 높은 것으로 나타났다. 직업별로는 전문직의 신체만족도가 가장 높았고 관리직, 서비스직, 전문기술직의 순서였으며 전업주부인 경우인 경우 신체만족도가 가장 낮은 것으로 나타났다. 월 수입 별로 보았을 때 월수입600만원 이상의 집단의 신체만족도가 가장 높았고 200~400만원인 집단의 신체만족도가 가장 낮은 것으로 나타났다. 자존감은 연령과 학력에 따라 유의한 차이가 있는 것으로 나타났는데 54세 이하의 집단이 55세 이상의 집단에 비해 높았고 학력에 따른 자존감은 대졸 이상의 자존감이 고졸 이하의 뉴실버세대 소비자보다 높은 것으로 나타났다. 패션혁신성은 직업에서만 유의한 차이를 보였는데 판매직의 패션혁신성이 가장 높았고 관리직, 전문직이 그 다음으로 나타났다. 인구학적 특성에 따른 위험지각은 유의하지 않게 나와 개인적 특성에 따른 차이가 없음으로 나타났다. 쇼핑성향에 있어서 감정적 추구요인이 성별과 연령에 유의한 차이를 보였는데 여성의 감정적 가치추구요인이 남성에 비해 높았고 54세 이하의 집단이 55세 이상의 집단보다 높아 연령이 비교적 낮을수록 감정적 가치를 추구하는 경향이 보다 높음을 알 수 있다. 경제적 가치추구요인은 성별과 직업에 따라 유의한 것으로 나타났는데 여성이 남성보다 더 높았고 직업별로는 서비스직과 전업주부의 경제적 가치추구요인이 다른 직업에 비해 높았다. 충성적 가치추구요인은 학력과 거주지에 따라 유의한 차이를 보였는데 학력별로 볼 때 대졸 이상이 고졸 이하보다 더 높아 대졸 이상 학력자가 충성적 가치를 보다 더 추구하는 것을 보여주며 거주지 별로 보았을 때 신도시 집단이 가장 높았고 서울, 강북 거주자가 가장 낮은 것으로 나타났다. 의복구매 동기 중 심리적 동기는 성별과 연령에 따라서 유의하게 나타났는데 여성이 남성보다 더 높아 여성의 심리적 의복구매동기가 남성보다 강한 것을 나타내며 연령별로 보았을 때에 54세 이하의 집단이 55세 이상의 집단보다 더 높았다. 연령이 낮은 경우 심리적 의복 구매 동기가 강한 것으로 보여진다. 의복결핍동기의 차이를 알아본 결과 인구통계학적 특성 별 차이가 나타나지 않았다. 의복선택기준 중 사회심리적 측면에 있어서 연령에 따라서만 유의했는데 연령이 적을수록 사회심리적 측면에서 의복을 선택하는 경향이 높다는 것을 나타났다. 의복 선택 기준 중 경제적 측면과 실용적 측면 모두 성별에 따라서 유의했는데 여성이 남성보다 유의하게 높아 여성이 남성보다 경제적 측면을 고려하는 성향이 강한 것을 보여준다. 의복구매 시 정보원 중 개인내적 정보원은 인구통계학적 특성 별 차이가 나타나지 않았는데 의류구매에 있어 대부분의 경우자신이 가진 기존의 정보를 여과 없이 활용하기 때문인 것으로 사료된다. 개인 외적 정보원의 차이는 연령에 따라서만 유의하게 나타났는데 54세 이하의 경우 55세 이상보다 높게 나타나 연령이 적을수록 외적 정보를 통해 의류 구매행동을 하는 성향이 높은 것을 알 수 있다.Ⅰ. 서론 = 1 A. 연구의 의의 = 1 B. 연구의 목적 = 4 Ⅱ. 이론적 고찰 = 5 A. 뉴실버세대 = 6 B. 신체만족도 = 12 C. 패션혁신성 = 15 D. 위험지각 = 17 E. 자아존중감 = 19 F. 쇼핑성향 = 21 G. 의복구매행동 = 23 Ⅲ. 연구 방법 및 절차 = 26 A. 연구 문제 = 26 B. 연구대상 및 자료수집 = 27 C. 측정도구 = 29 D. 자료 분석 방법 = 34 Ⅳ. 연구 결과 = 35 A. 뉴실버세대의 쇼핑성향, 의복구매행동 = 35 B. 온라인에서 의복구매 여부에 따른 뉴실버 소비자의 차이 = 41 C. 신체만족도, 패션혁신성, 위험지각, 자존감에 따른 쇼핑성향과 의복구매행동 = 44 D. 쇼핑성향에 따른 의복구매행동 = 53 Ⅴ. 결론 및 제언 = 67 A. 요약 및 결론 = 67 B. 마케팅 시사점 및 제언 = 72 참고문헌 = 74 부록 = 79 ABSTRACT = 9

A study on the expression of Glucose-regulated protein(Grp78) during murine embryogenesis

의과학/석사[한글] Hox 유전자는 발생을 조절하는 유전자 중의 하나로 척추동물과 무척추동물에 있어서 초기 배 발생 시 특정시기 및 특정 위치에서 발현하며, 몸통 전・후 축의 형태를 형성하는데 있어 master regulator 유전자로서 알려져 있다. 그러나 이 Hox 유전자가 어떤 유전자를 조절하여 발생에 관여하는 지에 대해서는 자세하게 밝혀져 있는 바가 없다.본 연구에서는 프로테옴 분석을 통해 Hoxc8의 downstream target gene으로 잠정 발견된 Grp78이 배자 발달 과정 중 어느 시기에 또 배자의 어느 부위에서 발현하는 지를 RT-PCR, in situ hybridization 등을 통해 분석하고, in vitro cell culture system에서 Grp78이 실제로 Hoxc8에 의해 직접 조절을 받는 지를 reporter-effector assay를 통해 분석하였다.Grp78의 시・공간적 발현 패턴을 transcriptional level에서 보면, 11.5일 배자를 전・후 축을 따라서 7부분으로 나눈 것과 7.5일에서부터 17.5일 배자를 가지고 RT-PCR를 이용하여 관찰한 결과, 시기에 따라서는 Grp78의 발현이 차이가 많이 나지만 모든 시기에 발현된다는 것을 알 수 있었고, 배자의 몸통부분에서 강하게 발현하는 패턴이 Hoxc8의 발현과 유사한 것으로 나타났다.In situ hybridization 방법을 이용하여 Grp78이 삼차원적으로 발현되는 패턴을 관찰해 보면, 초기 배자에서 Grp78은 후에 기관으로 형성되는 내배엽, 체절(somite) 그리고 신경관(neural tube)을 이루는 신경상피세포(neuroepithelium cell)에서 발현하는 것을 볼 수 있었고, 후기 배자에서는 간, 늑골(rib)과 척추(vertebra)가 되는 연골 부분, 폐의 cranial lobe 안에 가지가 형성되는 부분, 턱밑샘(submandibular gland)과 후신(metanephros)에서 발현되는 것으로 보아 기관형성 중에 tissue-specific하게 발현하는 것을 관찰할 수 있었다.신경관의 신경상피세포, 늑골과 척추가 되는 연골 부분, 후신은 Hoxc8의 발현과 일맥상통하는 부분으로서 Hoxc8이 형태 형성 시에 세포의 apoptosis의 진행을 조절한다고 보고된 바를 토대로 유추해 보면, Grp78이 Hoxc8에 의해서 세포의 apoptosis를 조절한다고 생각된다.Grp78이 Hoxc8에 의해 조절 받는 지를 in vitro 상에서 알아보기 위해 잠정적인 Hox와 cofactor binding site를 가진 Grp78 upstream 부분을 pGL2 promoter에 클로닝하고, Hoxc8의 존재 하에 발현을 분석한 결과 Hoxc8에 의해 Grp78의 발현이 control보다 3배 이상 증가하는 것을 확인할 수 있었고, 이 증가를 다시 siRNA를 이용하여 Hoxc8의 발현을 저하시켰을 때는 Grp78의 발현이 감소하는 것을 관찰하였다.이상의 결과로 미루어 보아 Grp78은 Hoxc8에 의해 직접적으로 조절을 받는 Hoxc8 downstream target gene이라고 생각된다. [영문]The Hox genes are key regulators for animal body pattern formation and are expressed position-specifically along the antero-posterior (A-P) body axis during early embryogenesis. Although the molecular analysis for the position-specific expression has well been studied, what Hox regulates -i.e., Hox downstream target genes are not clear yet.Previously, Grp78 has been discovered as one of the putative target genes of Hoxc8. Grp78, a member of a hsp70 family, is a highly conserved stress protein and functions as a molecular chaperone in the endoplasmic reticulum (ER) or in the cytosol. In order to see the stage-specific expression pattern of Grp78, mouse embryos from day 7.5 to 17.5 p.c. were isolated and total RNAs were purified . When RT-PCR was performed using Grp78 specific primers, periodic expression pattern was detected.Since the position-specific expression was clearly detected on day 11.5 p.c. in the case of Hoxc8, the region specific expression of Grp78 was also analyzed at this stage: total RNAs were isolated from the segments of the embryos along the A-P axis and RT-PCR was performed. Interestingly, the region-specific expression pattern was detected with a strong expression in the trunk part of the embryo.Using in situ hybridization, dynamic expression of Grp78 revealed that endoderm, somite and neuroepithelium cells of the neural tube in early embryos expressed Grp78. In the case of late embryos, Grp78 expression was detected in the liver, segmental bronchus within cranial lobe of lung, ossification center within the cartilage primordium of rib and vertebra, submandibular gland, as well as metanephros. These expression patterns are alike to those of Hoxc8 very much . Since Hoxc8 has been reported to be a regulator of apoptosis during organogenesis, it could be possible that the apoptotic function could have been conveyed through the expression of Grp78.In order to investigate the effect of Hoxc8 on Grp78 expression, reporter-effector assay was performed. When the effector Hoxc8 was present, the luciferase activity of the reporter (pGL2-ugrp78) containing the upstream sequence of Grp78 harboring putative Hox and Hox-cofactor binding sites was up-regulated. Whereas, pGL2-rugrp78 containing the upstream sequence of Grp78 in reverse orientation, and pGL2 promoter vector were not transactivated by Hoxc8. Furthermore the up-regulation of reporter (pGL2-ugrp78) expression in the presence of Hoxc8 was down-regulated when small interfering, siHoxc8 was treated. These results altogether indicate that Grp78 is one of the Hoxc8 downstream target genes.ope

The Results of the Application of a Real-time Chemical Exposure Monitoring System in a Workplace

Objectives: To validate the effectiveness of a real-time chemical exposure monitoring system developed by KOSHA (Korea Occupational Safety and Health Agency), we applied the system to a workplace in the electronics industry for 153 days. Methods: The monitoring system consisted of a PID chemical sensor, a LTE communication equipment, and a web-based platform. To monitor chemical exposure, four sets of sensors were placed in two manufacturing tasks - inspection and jig cleaning - which used TCE as a degreasing agent. We reviewed previous reports of work environment measurements and conducted a new work environment measurement on one day during the period. The PID sensor systems detected the chemical exposure levels in the workplace every second and transmitted it to the platform. Daily average and maximum chemical exposure levels were also recorded. Results: We compared the results from the real-time monitoring system and the work environment measurement by traditional methods. Generally, the data from the real-time monitoring system showed a higher level because the sensors were closer to the chemical source. We found that 28% of jig cleaning task data exceeded the STEL. Peak exposure levels of sensor data were useful for understanding the characteristics of the task’s chemical use. Limitations and implications were reviewed for the adoption of the system for preventing poisoning caused by chemical substances. Conclusions: We found that the real-time chemical exposure monitoring system was an efficient tool for preventing occupational diseases caused by chemical exposure, such as acute poisoning. Further research is needed to improve the reliability and applicability of the system. We also believe that forming a social consensus around the system is essential

Targeting antioxidant enzymes enhances the therapeutic efficacy of the BCL-X-L inhibitor ABT-263 in KRAS-mutant colorectal cancers

Cancer chemotherapeutic drugs exert cytotoxic effects by modulating intracellular reactive oxygen species (ROS) levels. However, whether ROS modulates the efficacy of targeted therapeutics remains poorly understood. Previously, we reported that upregulation of the anti-apoptotic protein, BCL-X-L, by KRAS activating mutations was a potential target for KRAS-mutant colorectal cancer (CRC) treatment. Here, we demonstrated that the BCL-X-L targeting agent, ABT-263, increased intracellular ROS levels and targeting antioxidant pathways augmented the therapeutic efficacy of this BH3 mimetic. ABT-263 induced expression of genes associated with ROS response and increased intracellular ROS levels by enhancing mitochondrial superoxide generation. The superoxide dismutase inhibitor, 2-methoxyestradiol (2-ME), exhibited synergism with ABT-263 in KRAS-mutant CRC cell lines. This synergistic effect was attributed to the inhibition of mTOR-dependent translation of the anti-apoptotic MCL1 protein via caspase 3-mediated cleavage of AKT and S6K. In addition, combination treatment of ABT-263 and 2-ME demonstrated a synergistic effect in in vivo patient-derived xenografts harboring KRAS mutations. Our data suggest a novel role for ROS in BH3 mimetic-based targeted therapy and provide a novel strategy for treatment of CRC patients with KRAS mutations

CRISPR screens identify a novel combination treatment targeting BCL-X-L and WNT signaling for KRAS/BRAF-mutated colorectal cancers

Metastatic or recurrent colorectal cancer (CRC) patients require systemic chemotherapy, but the therapeutic options of targeted agents remain limited. CRC patients with KRAS or BRAF gene mutations exhibit a worse prognosis and are resistant to anti-EGFR treatment. Previous studies have shown that the expression of anti-apoptotic protein BCL-X-L is increased in CRC patients with KRAS/BRAF mutations, suggesting BCL-X-L as a therapeutic target for this subgroup. Here, we performed genome-wide CRISPR/Cas9 screens of cell lines with KRAS mutations to investigate the factors required for sensitivity to BCL-X-L inhibitor ABT-263 using single-guide RNAs (sgRNAs) that induce loss-of-function mutations. In the presence of ABT-263, sgRNAs targeting negative regulators of WNT signaling (resulting in WNT activation) were enriched, whereas sgRNAs targeting positive regulators of WNT signaling (resulting in WNT inhibition) were depleted in ABT-263-resistant cells. The activation of WNT signaling was highly associated with an increased expression ratio of anti- to pro-apoptotic BCL-2 family genes in CRC samples. Genetic and pharmacologic inhibition of WNT signaling using beta-catenin short hairpin RNA or TNIK inhibitor NCB-0846, respectively, augmented ABT-263-induced cell death in KRAS/BRAF-mutated cells. Inhibition of WNT signaling resulted in transcriptional repression of the anti-apoptotic BCL-2 family member, MCL1, via the functional inhibition of the beta-catenin-containing complex at the MCL1 promoter. In addition, the combination of ABT-263 and NCB-0846 exhibited synergistic effects in in vivo patient-derived xenograft (PDX) models with KRAS mutations. Our data provide a novel targeted combination treatment strategy for the CRC patient subgroup with KRAS or BRAF mutations