a randomized controlled trial

학위논문(박사) -- 서울대학교대학원 : 의과대학 의과학과, 2021.8. 최형진.Background - Since lifestyle modification is the cornerstone of the obesity treatment, digital therapeutics (DTx) became one of the compelling and easily accessible treatment modalities. Objective - This research proposes to validate the treatment efficacy, understand behavioral changes by eating behavioral analysis, identify the predictive digital phenotypes for engagement and clinical outcomes, and examine genetic precision medicine of a novel digital therapeutic for obesity (dCBT-O). Method – This was an open-label, active-comparator, randomized controlled trial. Seventy female participants with body mass index (BMI) scores above 24kg/m² and no clinical problems besides obesity were randomized into experimental and control groups. The experimental group (dCBT-O group; 45 participants) was connected with a therapist intervention using a digital healthcare service that provided daily feedback and assignments for 8 weeks. The control group (25 participants) also used the digital healthcare service but practiced self-care without therapist intervention. Regarding the validating treatment efficacy, the primary outcomes of this study were objectively measured: weight in kg as well as other body compositions at 0, 8, and 24 weeks. Also, several eating behavioral phenotypes were assessed by buffet test-meal and food diary in app to examine the healthy behavioral change. Regarding the predictors for treatment efficacy, multidimensional digital phenotypes within time-series data were analyzed by elastic net regression method and obesity-related SNPs were genotyped from dCBT-O group. Result – Both weight (–3.1%, SD 4.5, vs –0.7%, SD 3.4; p = 0.036) and fat mass (–6.3%, SD 8.8, vs –0.8%, SD 8.1; p = 0.021) reduction at 8 weeks in the dCBT-O group were significantly higher than in the control group. Applying the machine learning approach, sixteen types of digital phenotypes (i.e., lower intake of high calorie food and evening snack, higher interaction frequency with mentors) predicted engagement rates, thirteen different digital phenotypes (i.e., lower intake of high calorie food and carb, higher intake of low calorie food) predicted the short-term weight change, and eight measures of digital phenotypes (i.e., lower intake of carb and evening snack, higher motivation) predicted the long-term weight change. The dCBT-O was also successful in promoting healthy eating behaviors that led to physiological and psychological adjustment for the metabolic mechanisms and consequences of healthy eating behavior. Lastly, CETP and APOA2 SNPs were significantly associated with the change in BMI (p = 0.028 and p = 0.005, respectively) at 24 weeks and eating behavioral phenotypes (p = 0.007 for healthy diet diversity and p = 0.036 for healthy diet proportion, respectively), the clinical efficacy markers of this study. Conclusion – These findings confirm that the multidisciplinary approach via digital modalities enhances the clinical efficacy of digital-based interventions for obesity. Moreover, it contributes to better understand the mechanisms of human eating behavior related to weight control. This line of research may shed light on the development of advanced prevention and personalized digital therapeutics.비만은 대표적인 생활습관 질병으로 알려져 있다. 따라서, 효과적인 비만 치료를 위해서는 다차원적인 치료적 접근이 중요시되는데, 디지털 치료제(Digital Therapeutics; DTx)는 이러한 접근에 최적화 되어있다. 본 연구의 목적은 새로 개발한 비만 디지털 치료제의 효과를 임상적 지표들과 섭식 행동 표현형들의 변화를 기반으로 검증하며, 치료적 순응도와 효과성을 예측할 수 있는 디지털 표현형들과 유전형들을 탐색하는 것이다. 본 연구에서는 BMI 24 이상, 기타 임상적인 증상을 보이지 않는 70명의 2-30대 여성들을 대상으로 대조군 대비 비만 디지털 치료제군(Digital Therapeutic for Obesity; dCBT-O군)에 1:2 비율의 무작위배정 임상시험을 시행하였다. dCBT-O군의 비만 치료는 임상심리학 전공 및 디지털 헬스케어 전문가가 8주 동안 진행하였으며, 24주차에는 치료 후 경과에 대한 평가를 실시하였다. 비만 디지털 치료제 효과 검증의 주요 지표는 체중을 비롯한 다양한 신체 계측 지표들의 변화이다. 이차 지표는 뷔폐실험과 모바일 어플리케이션 내 식단기록에서 수집된 섭식행동 표현형들을 기반으로 건강한 섭식행동 변화이다. 치료 순응도 및 효과 예측 인자들을 발굴하기 위해서는 다차원적인 시계열 디지털 표현형들을 머신러닝 기법으로 분석하였다. 그리고, 치료 반응 수준을 예측하는 유전형들을 찾기 위해 단일염기다형(Single Nucleotide Polymorphisms; SNP) 분석을 시행하였다. 본 연구의 주요 결과로 첫째, 8주간 치료 직후 dCBT-O군의 체중 변화가 대조군의 체중 변화에 비해 유의미하게 감량하였으며, 치료 종료 후 24주차도 체중이 감량 및 유지되었다. 둘째, dCBT-O군의 섭식행동이 대조군의 섭식행동에 비해 유의미하게 건강한 섭식행동으로 증진되었다. 셋째, 머신러닝 분석의 결과 16가지 디지털 표현형들이 치료적 순응도를 예측하고, 13가지 디지털 표현형들이 단기적인 치료효과를 예측하며, 8가지 디지털 표현형들이 장기적인 치료효과를 예측하였다. 마지막으로, CETP와 APOA2 SNP 유전형들이 신체계측 변화와 섭식행동변화와 유의미한 상관을 보였다. 본 연구는 디지털 기술을 활용한 다학제적인 접근이 비만 디지털 치료제의 임상 효과를 향상시킨다는 것을 보여준다. 또한 다차원적인 분석을 통해 체중 조절과 관련된 인간의 섭식 행동의 메커니즘을 더 잘 이해하는 데 기여한다. 본 연구는 첨단 예방의학과 정밀의학을 위한 디지털 치료제 개발에 중요한 패러다임을 제시할 것이다.Chapter 1. Introduction 1 Part I. Validating the treatment efficacy and finding its predictive markers: development of a dCBT-O 6 Part II. Eating behavioral analysis using buffet test-meal and food diary in app: understanding human eating behavior change by dCBT-O 8 Part III. Digital phenotyping using machine-learning analysis: identifying a predictive model for engagement in application and clinical outcomes of dCBT-O 11 Part IV. Genetic analysis for predicting the clinical responses: genetic precision medicine of dCBT-O 14 Chapter 2. Method 19 Chapter 3. Results 40 Chapter 4. Discussion 75 Perspectives A. Main issues related to DTx for obesity and eating behavior problems 91 Perspectives B. Limitations of DTx being applied in the clinics 96 Perspectives C. Future perspectives and recommendations 96 Chapter 5. Conclusion 99 Bibliography 100 Abstract in Korean 118 Acknowledgement 120박

Survey for Government Policies Regarding Strategies for the Commercialization and Globalization of Digital Therapeutics

Purpose: This study was conducted to build a direction for government policies regarding strategies for the commercialization of digital therapeutics in Korea, as well as its globalization. Materials and methods: The study included 37 participants from the Korea Digital Health Industry Association (KODHIA). The data was based on a survey conducted in 2020 targeting employees of companies engaged in the digital health industry in Korea. Participants were asked about their involvement in product development of digital therapeutics and their opinion about the growing motivator for digital therapeutics in Korea and the global market. Results: According to our data, among subjects not involved in making digital therapeutics products, the main reason for not being involved was the lack of experts (73.9%) and difficulty in licensing (73.9%). Responses concerning the priority area in need of national support were R&D funding (43.2%), and the next was licensing guidance and simplifying regulations (24.3%). Possible difficulties of overseas market expansion were the unfamiliarity in digital therapeutics technology verification and licensing structures of foreign countries (73%), and concerns regarding the level of recognition of clinical trials and technology in Korea from overseas (70.3%). Overall, respondents were hesitant in starting a related business due to the lack of government support and the complexity of the regulation process. Moreover, concerns about global market entry were similar. Being unfamiliar with the novel process and worrying about the achievement despite existing challenges were the biggest drawback. Conclusion: For the digital therapeutics industry to evolve domestically and internationally, government support and guidance are essential.ope

A Study on Life Insurance with Variable Interest Rate

An interest rate is considered to be one of the key factors in the life insurance and annuity because the losses or risks of the insurance company are strongly affected by it. In general, the net premium is calculated assuming that the interest rate is a fixed constant over the entire period. However, the interest rate fluctuates frequently in reality. In this paper, we propose the models considering the fluctuation of interest rate and apply the proposed models to the study of the life insurance and annuity. They are also compared with the model obtained under the fixed interest rate. First, we briefly introduce the general principle of calculating premiums and risks in whole life insurance and annuity when the interest rate is fixed. Then, we propose three cases considering variable interest rates. In addition, we analyze the impact of variable interest rate on the net single premiums and the risks of insurance companies, based on the introduced interest rate models. Also, we examine how the variable interest rate affects the net single premiums and the risks of the insurance company, in contrast to the fixed interest rates, and we find out where the difference comes from. Finally, a summary and conclusion of the study are presented.;일반적으로 보험료가 책정될 때, 이자율은 전체 기간 동안 고정된 상수로 결정된다. 그러나 실제로는 이자율이 자주 변동하기 때문에 고정 이자율로 가정하게 되면 보험사의 손실이나 risk가 발생할 수 있다. 본 논문에서는 이자율의 변동성을 고려하여 3가지 경우로 나누어 모형화 하였다. 제안된 모형들에 기초하여 종신보험과 종신연금의 보험료와 리스크를 분석하고자 한다. 또한, 이자율이 고정되었다고 가정한 기존 모형과의 비교 분석을 수행하고자 하며 보험계약자의 나이와 이자율의 변동폭에 따른 보험료와 리스크의 변화를 살펴보고자 한다. 본 논문은, 이자율의 변동성과 변동폭을 고려하여 보다 현실성을 반영한 모형을 가정하여 보험료와 리스크를 구할 수 있다는 점에서 의의가 있다.Ⅰ. Introduction 1 Ⅱ. Net single premiums and risks 3 A. Whole life insurance 3 B. Whole life annuity 8 Ⅲ. Introduction to new assumption 11 Ⅳ. Evaluation of the influence on premiums and risks 12 A. Whole life insurance 12 B. Whole life annuity 21 Ⅴ. Profit & loss and risk by model difference 30 A. Whole life insurance 30 B. Whole life annuity 38 Ⅵ. Conclusion 46 Bibliography 47 ABSTRACT(in Korean) 4

(The) Decomposition rate of litter and soil microogranisms by orientation

The decomposition rate of litter and the number of soil microorganisms were measured on various orientation in deciduous oak forest in Mt. Yongam. And the chemical constituents of litter and soil were analyzed. The decomposition rate by orientation followed the order east >southeast >northwest >northeast >north >south >southwest >west. Of the chemical constitudents analyzed, original concentrations of Ca, carbohydrate were closely correlated with the decomposition rate. There was a close relation between the number of fungi and decomposition rate by orientation. However a little relationship existed between the number of bacteria and decomposition rate by orientation. The number of fungi and concentations of Ca, carbohydrate, Na correlated to each other. And the number of bacteria are related to concentation of phosphorus.;본 연구에서는 용암산의 참나무림에서 각 방위에 따른 낙엽의 분해율과 토양 미생물의 수를 측정하였고, 낙엽층과 토양의 화학적 구성 성분을 분석하였다. 방위에 따른 분해율을 조사한 결과는 동쪽이 가장 높고 남동, 북서, 북동, 북남, 남서, 서의 순으로 낮았다. 화학적 구성 성분을 분석한 결과는 낙엽층의 Ca^(++)과 C의 함량이 분해율과 상관이 있는 것으로 나타났다. 방위에 따른 토양 fungi의 수와 분해율과의 상관관계를 조사한 결과, 유의한 상관이 있었으나, 박테리아의 경우는 분해율과의 상관이 유의하지 않았다. Ca^(++)의 농도와 C Na함량은 Fungi의 수와 정상관관계가 존재하였고, P의 함량은 박테리아의 수와 상관이 있는 것으로 나타났다.목차 = ⅲ 논문개요 = ⅵ Ⅰ. 서론 = 1 Ⅱ. 조사지역 = 3 Ⅲ. 연구과정 = 6 A. 연구내용 = 6 1. 채집 = 6 2. 낙엽층과 무기 토양층의 화학적 성분 분석 = 6 3. 분해율(k)계산 = 6 4. 토양 미생물 수 측정 = 6 1) 토양 Fungi = 6 2) 토양 Bacteria = 6 B. 연구 방법 = 6 1. 채집 = 6 2. 낙엽층과 무기 토양층의 화학적 성분 분석 = 6 3. 분해율 (k)계산 = 7 4. 토양 미생물 수 측정 = 7 1) 토양 fungi = 7 2) 토양 bacteria = 8 Ⅳ. 연구 결과 및 고찰 = 9 Ⅴ. 결론 = 24 참고문헌 = 25 ABSTRACT = 2

산림수원함양기능평가를 통한 수원함양보호구역 설정 방안 연구

학위논문 (석사)-- 서울대학교 대학원 : 생태조경·지역시스템공학부(생태조경학), 2014. 2. 이동근.우리나라는 국토의 65%가 산림으로 이루어져 수자원을 안정적으로 이용하는데 있어 산림은 매우 중요한 역할을 한다. 산림은 증산작용에 의해 지표면의 열 환경을 완화시키고, 산림의 변화는 지표의 열 환경을 변화시킬 뿐만 아니라 증산량을 감소시켜 물 순환을 변화시킬 수 있을 뿐만 아니라. 간벌, 수종 갱신 등을 통해 가용 수자원을 증진 시킬 수 있다. 최근 산림청과 수자원 공사에서는 수원함양기능이 빈약한 산림의 구조를 개량하여 산림의 수원함양기능을 증진시키는 사업을 시행하고 있다. 산림의 수원함양 기능을 증진 시키기 위해서는 숲가꾸기 사업을 통한 지속적인 산림관리와 더불어 수계 인접지역의 개발 방지를 위한 수원함양 보호구역을 확충하여 수원함양기능을 고도로 발휘시키기 위한 노력이 필요하다. 수원함양기능증진을 위해서는 해당되는 산림 유역을 유역 전체를 하나의 보호구역으로 통합하는 관리하는 것이 효과적이지만, 보호구역 지정시 개인의 재산권 침해 지역 민원 등 갈등을 유발 할 수 있어서 세심한 검토가 요구된다. 본 연구에서는 국내·외에서 수원함양기능 지표 선정 및 평가에 관련된 다수의 문헌을 고찰 한 후 수원함양능력을 측정할 수 있는 지표를 선정하기 위해 고려할 수 있는 후보 지표목록을 도출 한 후 유사하고 상관성이 높은 항목들을 종합하여 단순화한 지표를 도출하였다. 산림수원함양기능을 보호하기 위한 산림 중 우선순위가 높은 지역을 추출하기 위해 계량화 된 평가 기준을 적용하였다. 산림의 물리적, 생태적, 사회·경제적 여건에 따른 우선순위를 부여하여 종합적으로 평가함으로써 우선순위를 부여하여 정량적으로 평가하여 장흥댐 유역에 본 연구 결과를 적용하여 수원함양보호구역을 선정하였다. 본 연구 결과 설정된 수원함양보호구역은 총 132ha이며, 현재의 수원함양기능이 높은 지역으로 평가 된 지역은 전체 지정 면적의 78%인 103ha로 나타났다. 수원함양기능의 증진 가능성이 높은 지역은 29ha로 나타났다. 수원함양증진 가능성이 높은 지역을 산림 관리시 연간 약 23ton의 수자원을 증진 시킬 수 있을 것으로 나타났다. 본 연구를 통해 관리 및 민원의 문제를 고려하여 국유림에 한해 선정하였지만, 추후 연구를 통해 공·사유림 중 수원함양증진을 위해 관리가 시급한 지역이나 훼손 가능성이 높은 지역을 파악하여 부처 간 협의를 통한 순차적으로 보호구역 설정 검토가 필요하다.❚ 차 례 ❚ Ⅰ. 연구배경 및 목적 1 Ⅱ. 연구 범위와 방법 3 1. 연구 범위 3 2. 연구 방법 5 Ⅲ. 선행연구고찰 7 1. 수원함양기능 7 2. 수원함양보호구역 9 3. 소결 11 Ⅳ. 수원함양기능평가지표개발 12 1. 지표도출 12 2. 지표별 평가방법 16 3. 수원함양보호구역의 설정 절차 및 방법 25 4. 사례지역적용 28 Ⅴ. 결론 39 ❚ 인용문헌 41 ❚ 부록 48Maste

(A) follow-up study of pulmonary function after pneumonectomy or lobectomy

의학과/석사[한글] 폐절제술을 시행하는 환자에서 수술 후의 잔여 폐기능의 평가는 수술 가능성이나 수술시 폐절제의 범위를 결정하는데 중요하다. 나이가 많거나 흡인력, 만성 폐색성 폐질환이 있는 경우, 폐기능이 감소된 상태에서 폐실질의 감소나 폐기능의 저하는 수술 후 호흡 부전을 초래할 수 있기 때문이다. 수술 전 폐기능의 예측 방법으로는 여러 가지 방법이 시도되어 왔으나 폐활량 측정법이 보편적으로 쓰이고 있고, 최근에는 폐관류 주사를 사용하여 비교적 정확히 잔예 폐기능을 예측할 수 있어 임상적으로 이용되고 있다. 폐절제술후 폐기능이 감소하는 정도는 폐절제 범위, 절제 부위의 폐기능 기여도, 정상 폐실질의 손실 정도, 수술로 인한 영향 등 여러 요인이 작용하며, 수술 후 남아있는 폐조직의 조직학적 변화, 심폐기능의 변화도 폐기능을 결정하는 요소이다. 본 연구에서는 폐절제술 전과 수술 후 1주에서 24개월까지 폐기능 검사를 실시하여 이러한 일련의 변화 과정을 분석하고자 하였으며 다음과 같은 결과를 얻었다. 1. 대상 환자 41명 중 남자는 25명, 여자는 16명이었으며 연령은 25세에서 75세로 평균 연령은 50.4±19.8세였다. 대상군의 원인 질환은 폐암이 30예로 가장 많았고, 그외 폐결핵이 4예, aspergilloma 4예, 기관지 확장증이 1예, 기관지 결석이 1예였다. 수술 유형별 로는 전폐전제술이 20예, 폐엽절제술이 21예였다. 2. 수술 전 폐기능은 폐엽절제군과 전폐절제군에서 각각 EVC 2.99 L; 2.79L, FEV1 2.29 L; 2.13 L, FEF25-75 2.13 L/sec; 1.76 L/sec, MVV 91.9 L/min; 81.35 L/min으로 전폐절제군이 낮았고, 폐기능 에측치는 각각 수술 전 값의 79.9%, 68.7%였다. 3. 수술 직후 폐기능은 양 대상군 모두에서 현저하게 감소하였으며, 수술 후 3개월째에 수술 전 측정치와 비슷하게 회복되었고, 그 이후는 점차 감소하는 경향을 보였다. 4. 수술 후 6개월에서 전폐절제군이 폐엽절제군에 비해 모든 폐기능 지표에서 의의있게 감소되어 있었고(p<0.05), 통계학적 의의는 없었으나 3개월 이후 부터는 전폐절제군이 폐엽절제군 보다 감소하는 경향을 보였다. 5. 수술 후 폐기능은 3개월에는 예측치 보다 증가하였으며, 6개월에서 12개월 사이에는 예측치와 유사하였고, 그 이후에는 예측치 보다 감소하였다. 6. 폐기능 검사 지표중에서는 FVC, FEV1이 수술 자체로 인한 영향을 가장 많이 받는 것으로 나타났다. 이상의 결과로서 전폐절제군과 폐엽절제군 사이에 수술 후 폐기능의 유의한 차이는 없었으나, 양 대상군에서 모두 수술 후 1주에 현저한 폐기능 감소를 보였다. 3개월에는 수술 전 측정치에 가깝게 회복이 되어 예측치보다 다소 증가하였으며, 6개월에서 12개월까 지는 예측치와 유사한 갑으로 변화가 없다가 그 이후에는 감소하는 것으로 나타났다. 따라서 수술 후의 기간에 따라 폐기능의 회복율이 다르므로 이에 관한 임상적 응용에 관하여 예측치의 산정법을 포함한 추구적 연구가 필요할 것으로 생각된다. [영문] It is important to evaluate the pulmonary reserve after lung resection in the preopertive determination of the operability and extent of resection. Loss of the functioning lung or the operation itself may precipitate respiratory distress postoperatively, especially in the elderly, smokers, or those who have had other pulmonary diseases. Among a number of methods to predict the postoperative pulmonary function, spirometry is the most familiar and convenient methods for patients and physicians. Recently, prediction of the postoperative pulmonary function became possible due to the combination of spirometry and radioisotope lung perfusion scan. The degree of loss of pulmonary function is related to the extent of resection, the function of the resected and the remaining lung, the operation itself and postoperative pathophysiologic changes of the cardiopulmonary system. In this study, the pulmonary function test was performed in pneumonectomy and lobectomy patients preoperatively, in the immediate postoperative period and thereafter to 24 months, and the results were as follows; 1. The preoperative values of the pulmonary function test were lower in the pneumonectomy group than in the lobectomy group. 2. The immediate postoperative pulmonary function was markedly decreased in both groups and the function improved closely to its preoperative value 3 months after the operation and then showed a tendency to decrease. 3. Differences in pulmonary function between the two groups were seen only 6 months after operation(p<0.05), but the values of the pneumonectomy group seemed to be lower after 3 months without statistical significance. 4. Pulmonary function increased above the predicted value at the 3rd month, was similar to it from the 6th ti 12th month, and decreased below it after 12 months. 5. The most vulnerable indices of the pulmonary function test after operation were FVC and FEV1. From the above results, it is concluded that there were no significant differences in postoperative pulmonary function between the lobectomy and pneumonectomy groups, and the value of the pulmonary function test improved to the preoperative level at the 3rd month(above the predicted value), was similar to the predicted value form the 6th to 12th month when it reached a plateau, and decreased thereafter.restrictio

(The) effects of item wording on scale characteristics : focused on positive and negative attitude scale

학위논문(석사) --서울대학교 대학원 :교육학과(교육학전공),2010.2.Maste

HLA DQA1, DQB1 alleles associated with genetic susceptibility to insulin-dependent diabetes mellitus in Korean

의학과/박사[한글] 인슐린 의존형 당뇨병은 유전적 소인이 있는 사람에서 바이러스 감염 등의 환경적요인이 작용하여 췌장의 베타세포가 자가면역반응에 의하여 파괴되어 인슐린 결핍이 초래되는 질환으로 알려져 있다. 유전적 요인으로써 HLA class Ⅰ 항원과의 상관관계가 일찌기 보 고되었고, 이후 HLA class Ⅰ보다는 HLA class Ⅱ 항원과 밀접한 관계가 있는 것으로 밝혀졌다. 최근 분자유전학의 발전에 따라 HLA class Ⅱ 항원 중에서도 HLA DQ유전자의 중요성이 알려지면서, DQA1의 52번째 아미노산 위치의 아르기닌, DQB1의 57번째 아미노산 위치의 아스파르트산 등의 존재 유무에 따른 감수성의 차이 등이 여러 인종에서 보고되었다. HLA 유전자의 빈도는 인종 및 지역에 따라 차이가 있어 이들 인종간의 차이를 비교함으로써 인슐린 의존형 당뇨병의 감수성을 결정하는 유전자를 규명하는 것이 가능할 것으 로 생각되고 있다. 이에 본 연구에서는 중합효소연쇄반응을 이용한 제한효소 분절길이 다형성 방법, 대립유전자 특이 올리고뉴클레오티드탐침(allele specific oligonucleotide probe)을 이용한 점 블롯(dot-blot) 분석 방법 및 유전자 클로닝에 의한 DNA 서열 결정 방법을 사용하여 한국인 인슐린 의존형 당뇨병 환자와 정상인을 대상으로 HLA DR 표현형, DQA1 및 DQB1 유전자의 형별 분석을 시행하여 다음과 같은 결과를 얻었다. 1. 한국인 인슐린 의존형 당뇨병 환자에서 HLA DR3, DR4, DR3/4는 정상인보다 유의하게 증가되어 있었고, DR2, DR8은 감소되어 있었다. 2. HLA DQA1 유전자 중에서는 DQA1 (*)**0301 이 환자군에서 유의하게 증가되어 있었으며, DQA1 (*)**0101 ,(*)**0102 는 환자군에서 감소되어 있었다. 3. DQA1 유전자중 Arg52 양성/Arg52 양성 동형접합체(homozygote)의 빈도는 환자군에서 유의하게 높았으며, 환자군의 97%에서 적어도 1개 이상의 Arg52 양성인 유전자를 가지고 있는 것으로 나타났다. 4. HLA DQB1 유전자 중에서는 DQB1 (*)**0201 및 (*)**0303 이 환자군에서 유의하게 증가되어 있었고 (*)**0301 은 감소되어 있었다. 5. DQB1 유전자중 Asp57 양성인 유전자의 빈도는 환자군과 정상인 사이에 유의한 차이가 없었다. 6. DQA1-DQB1의 알파 베타 이형이합체(heterodimer)의 빈도는 환자군에서 DQA1 (*)**04 -DQB1 (*)**0201 , DQA1 (*)**301 -DQB1 (*)**0303 , DQA1 (*)**0301 -DQB1 (*)**0201 이 유의하게 증가되어 있었고, DQA1 (*)**0101 , 0102-DQB1 (*)**0604, DQA1 (*)**0101 , 0102-DQB1 (*)**0302 는 유의하게 감소되어 있었다. 7 추정 가능한 HLA DR-DQA1-DQB1 일배체형(haplotype)의 빈도는 환자군에서 DR3-DQAl (*)**0301 -DQB1 (*)**0201 및 DR3-DQA1 (*)**04 -DQB1 (*)**0201 이 증가되어 있었다. 이상의 결과에서 한국인 인슐린 의존형 당뇨병 환자에서 HLA DR 표현형의 빈도는 코카시안과 비슷하였으나, DR3/4가 상대적으로 낮았고, 특히 동양인인 중국인, 일본인과도 차이가 있어 인종간에 차이가 있었다. HLA DQ 유전자형은 DQA1 (*)**0301 과 DQB1 (*)**0303 , DQB1 (*)**0201 이 유의하게 증가되어 있었고, DQA1 (*)**0101 , (*)**0102 와 DQB1 (*)* *0301 은 유의한 감소를 보여 질병의 감수성에 기여할 것으로 생각되었으며, 이들 DQA1 및 DQB1 유전자 단독으로 보다는 알파 베타 이형이합체가 감수성을 결정하는데 중요한 역할을 할 것으로 사료되었다. 또한 병인적 또는 방어적인 유전자간의 상호작용 및 용량효과가 관찰되어 이러한 작용의 총화로써 질병에 대한 감수성이 결정 될 것으로 생각되었다. HLA DQA1, DQB1 alleles associated with genetic susceptibility to insulin-dependent diabetes mellitus in Korean Mi Rim Kim Department of Medical Science The Graduate School, Yonsei University (Directed by Associate Professor Hyun Chul Lee) Family and population studies have shown that at least one susceptibility locus for insulin-de-pendent diabetes mellitus(IDDM) is located in the HLA (human leucocyte antigen) class Ⅱ region. Transracial analysis provides a method of distinguishing primary associations between IDDM and HLA calss Ⅱ alleles from those secondary to linkage disequilibrium. This study was aimed to investigate the HLA association with IDDM in Korean population. DNA, amplified by polymerase chain reaction(PCR), was subjected to allele specific oligonucleotide dot-blot analysis, restriction fragment length polymorphism(RFLP) analysis and DNA sequencing. The frequency of HLA DR3, DR4 and DR3/4 was significantly increased in the diabetic patients(15/55[27.3%] vs control subjects, 8/76[10.5%], p<0.05, RR =3.1, 39/55[70.9%] vs. 23/76[30.3%], RR=5.3, p<0.01, 8/55[14.5%] vs.3/76[4.1%], RR=4.0, p<0.05).The frequency of DR2 and DR8 was significantly decreased in the diabetic patients(3/55[5.4%] vs. 14/76[18.4%], RR=0.3, p<0.05 and 5/55[9.1%] vs. 21/76[27.6%], RR=0.3, p<0.05). The frequency of DOQA1 (*)**0301, which was positively associated with IDDM in Caucasian and Japanese but not in Chinese, was significantly higher in the patients(27/32[84.5%] vs. control subjects,24/39[61.5%], RR=3.4, p<0.05). The frequency of DQA1 (*)**0101 ,(*)**0102 was significantly lower in the diabetic Patients(9/32[28.1% vs. control subjects, 21/39[53.8], RR=0.3, p<0.05). The frequency of DQB1 (*)**0201 , which was not associated with IDDM in Chinese, was significantly higher in the diabetic patients(16/37[43.3% vs. control subjects, 5/36[13.9%], RR=6.2, p<0.005). The frequency of DQB1 (*)^^0303 was significantly higher in the diabetic patients(16//37[43.2%0 vs.control subjects, 3/36[8.3%], RR=8.4, p<0.001). The frequency of the heterodimer DQA1 (*)**0301 -DQB1 (*)**0201 , DQA1 (*)**0301 -DQB1 (*)**0303 , DQA1 (*)**04 -DQB1 (*)**0201 was significantly increased and DQA1 (*)**0101 , 0102-DQB1 (*)**0302 was significantly decreased in diabetic patients. The frequency of the deduced haptotype DR3-DQA1 (*)**0301 -DQB1 (*)**0201 and DQA1 (*)**04 -DQB1 (*)**0201 was significantly increased in diabetic patients(9/28[32.1%] vs. DR3-positive control subjects, O/l8[0.0%], p<0.01 and 7/28 vs. 0/18[0.0%], p<0.05). The frequency of Arg52 positive allele homozygotes was significantly increased in diabetic patients but the frequency of Asp57 positive allele was not different from control subjects. The distribution of HLA DR phenotype of Korean IDDM patients was similar to Caucasian IDDM patients except for relatively low frequency of HLA DR3/4 and was slightly different from other Oriental populations. HLA DQAl (*)**0301 , DQB1 (*)**0303 , DQB1 (*)**0201 were increased and DQA1 (*)**0101 , DQA1 (*)**0102 , DQB1 (*)**0301 were decreased in Korean IDDM patients. It seems likely that there exists dose effect among these susceptible and Protective alleles. And also the role of heterodimer which is consisted of these alleles may be important to determine susceptibility to IDDM. [영문] Family and population studies have shown that at least one susceptibility locus for insulin-de-pendent diabetes mellitus(IDDM) is located in the HLA (human leucocyte antigen) class Ⅱ region. Transracial analysis provides a method of distinguishing primary associations between IDDM and HLA calss Ⅱ alleles from those secondary to linkage disequilibrium. This study was aimed to investigate the HLA association with IDDM in Korean population. DNA, amplified by polymerase chain reaction(PCR), was subjected to allele specific oligonucleotide dot-blot analysis, restriction fragment length polymorphism(RFLP) analysis and DNA sequencing. The frequency of HLA DR3, DR4 and DR3/4 was significantly increased in the diabetic patients(15/55[27.3%] vs control subjects, 8/76[10.5%], p<0.05, RR =3.1, 39/55[70.9%] vs. 23/76[30.3%], RR=5.3, p<0.01, 8/55[14.5%] vs.3/76[4.1%], RR=4.0, p<0.05).The frequency of DR2 and DR8 was significantly decreased in the diabetic patients(3/55[5.4%] vs. 14/76[18.4%], RR=0.3, p<0.05 and 5/55[9.1%] vs. 21/76[27.6%], RR=0.3, p<0.05). The frequency of DOQA1 (*)**0301, which was positively associated with IDDM in Caucasian and Japanese but not in Chinese, was significantly higher in the patients(27/32[84.5%] vs. control subjects,24/39[61.5%], RR=3.4, p<0.05). The frequency of DQA1 (*)**0101 ,(*)**0102 was significantly lower in the diabetic Patients(9/32[28.1% vs. control subjects, 21/39[53.8], RR=0.3, p<0.05). The frequency of DQB1 (*)**0201 , which was not associated with IDDM in Chinese, was significantly higher in the diabetic patients(16/37[43.3% vs. control subjects, 5/36[13.9%], RR=6.2, p<0.005). The frequency of DQB1 (*)^^0303 was significantly higher in the diabetic patients(16//37[43.2%0 vs.control subjects, 3/36[8.3%], RR=8.4, p<0.001). The frequency of the heterodimer DQA1 (*)**0301 -DQB1 (*)**0201 , DQA1 (*)**0301 -DQB1 (*)**0303 , DQA1 (*)**04 -DQB1 (*)**0201 was significantly increased and DQA1 (*)**0101 , 0102-DQB1 (*)**0302 was significantly decreased in diabetic patients. The frequency of the deduced haptotype DR3-DQA1 (*)**0301 -DQB1 (*)**0201 and DQA1 (*)**04 -DQB1 (*)**0201 was significantly increased in diabetic patients(9/28[32.1%] vs. DR3-positive control subjects, O/l8[0.0%], p<0.01 and 7/28 vs. 0/18[0.0%], p<0.05). The frequency of Arg52 positive allele homozygotes was significantly increased in diabetic patients but the frequency of Asp57 positive allele was not different from control subjects. The distribution of HLA DR phenotype of Korean IDDM patients was similar to Caucasian IDDM patients except for relatively low frequency of HLA DR3/4 and was slightly different from other Oriental populations. HLA DQAl (*)**0301 , DQB1 (*)**0303 , DQB1 (*)**0201 were increased and DQA1 (*)**0101 , DQA1 (*)**0102 , DQB1 (*)**0301 were decreased in Korean IDDM patients. It seems likely that there exists dose effect among these susceptible and Protective alleles. And also the role of heterodimer which is consisted of these alleles may be important to determine susceptibility to IDDM.restrictio

Studies on Staphylococcus aureus derived extracellular vesicle as one of causes in immune-based inflammatory disorder in the lung

MasterAsthma is characterized by the over-whelming activation of the adaptive immune system against allergens and is caused by common allergens including house dust mite and pollen to invade in to the airway. The Th2 hypothesis of asthma is that exaggerated Th2 immune response in allergen sensitized person induces eosinophilic airway inflammation in combination with a decreased Th1 response. Although many reports support the Th2 hypothesis, recent researches reported that IFN-γ (a Th1 cytokine) is elevated in the blood and airway, and IL-17 (a Th17 cytokine) is also increased in asthma patients, especially severe asthma patients (neutrophilic asthma). Previously, our group first found that house dust, an important causative agent, induces lung inflammation derived by T helper cell (Th) 17 immune response and house dust-derived extracellular vesicles (dust EV) also induce lung inflammation mediated by Th17 immune response. We also found that house dust contaminates S. aureus which is gram-positive bacterium presenting in air or indoor dust as well as colonizing the human skin and nasopharynx. S. aureus is a one of the most important human pathogens, and it causes various superficial, systemic, and nosocomial infections. There are no researches that reported relationship between S. aureus-derived inflammatory lung diseases and Th17 immune response. Recent studies reported that S. aureus can produce S. aureus-derived vesicles that may be able to act as causative agent for inflammation such as atopic dermatitis.The vesicles were prepared by sequential ultrafiltration and ultracentrifugation. In vitro and in vivo innate immune dysfunction was evaluated after application to alveolar macrophages in vitro and after once application to the mouse airways, respectively. Adaptive immune dysfunction was evaluated after 3 weeks airway exposure of the vesicles with or without ovalbumin (OVA), respectively. Inflammation and immune response were evaluated at 6 h or 48 h after the final application. Inflammatory cytokines and serum antibody were measured by ELISA and flow cytometry. Else, evaluation of inflammation was measured by histology stained with H&E. The present study shows that S. aureus-derived vesicles enhanced the production of proinflammatory mediators, such as TNF-alpha, IL-6 and IP-10, from alveolar macrophages. In addition, once application of the vesicles into the mouse airways increased lung inflammation and the production of IL-12 and IL-6 (Th1 and Th17 polarizing cytokines, respectively) as well as proinflammatory mediators including TNF-alpha and IL-1. Repeated airway exposure of the vesicles for 3 weeks induced neutrophilic inflammation in the lung, which is associated with both Th1 and Th17 cell responses. In terms of adjuvant effect of the vesicles, sensitization with the vesicles and OVA and then challenge with OVA alone induced neutrophilic inflammation which is partially eliminated by the absence of IFN-gamma or IL-17. Our results indicate that S. aureus-derived vesicles can induce neutrophilic inflammation in the lung via both Th1- and Th17-dependent mechanisms. S. aureus-derived vesicles are a novel target for the development of technologies for neutrophilic asthma control