Drug Interaction Study on the Effect of Red Ginseng and Fermented Red Ginseng on Major Drug Metabolizing Enzymes and Drug Transporter Protein in Healthy Volunteers

학위논문 (박사)-- 서울대학교 대학원 : 의학과, 2014. 8. 장인진.서론: 본 연구에서는 홍삼과 발효홍삼이 주요 약물대사효소인 cytochrome P450 (CYP) 및 약물수송단백인 P-glycoprotein (P-gp) 에 미치는 영향을 지표약물을 이용하여 평가하였다. 방법: 무작위배정, 공개, 교차시험으로 디자인되었다. 홍삼군과 발효홍삼군에 각 15명씩 배정된 시험대상자에게 2주간 홍삼과 발효홍삼을 복용하기 전과 후 caffeine, losartan, dextromethorphan, omeprazole, midazolam, fexofenadine을 투여하고 약동학 채혈과 채뇨를 실시하였다. 혈중 약물농도를 측정하여 약동학 파라미터를 산출하고, 홍삼과 발효홍삼 섭취 전에 비해 섭취 후 기하평균비의 90% 신뢰구간을 구하였다. 결과: 홍삼군 14명과 발효홍삼군 15명의 시험대상자가 임상시험계획서에 따라 시험을 종료하였으며, 이들 중에 CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6의 poor metabolizer는 없는 것을 확인하였다. 홍삼과 발효홍삼 섭취 전후 CYP1A2 지표약물인 caffeine의 metabolic ratio의 기하평균비 (90% 신뢰구간)은 0.870 (0.805-0.940), 0.901 (0.830-0.979) 이었으며, CYP2C9 지표약물인 losartan의 경우 0.871 (0.800-0.947), 0.774 (0.720-0.831), CYP2C19 지표약물인 omeprazole의 경우 1.027 (0.938-1.123), 1.052 (0.925-1.197), CYP2D6 지표약물인 dextromethorphan의 경우 1.373 (0.864-2.180), 1.150 (0.860-1.538), CYP3A4 지표약물인 midazolam의 경우 0.824 (0.658-1.032), 0.816 (0.673-0.990)이었다. 홍삼과 발효홍삼 섭취 전후 P-gp 지표약물인 fexofenadine의 AUClast의 기하평균비는 0.963 (0.845-1.098), 1.322 (1.112-1.571)이었다. 결론: 홍삼과 발효홍삼은 CYP2C19과 CYP2D6에 영향을 주지 않으며, CYP1A2, CYP2C9, CYP3A4를 억제하지만 효과의 크기가 작아 임상적인 의미는 없다고 사료되었다. 또한 홍삼은 P-gp에 영향을 주지 않았으나 발효홍삼은 임상적으로 유의하게 P-gp을 억제하는 것이 확인되었다. 따라서 발효홍삼을 digoxin과 같은 P-gp 기질약물과 병용 시 약물의 전신노출을 증가시킬 가능성이 있으므로 주의가 요구될 것으로 보인다.서 론 １ 연구대상 및 방법 ４ 연구대상 ４ 연구설계 ５ 약동학 채혈 및 채뇨 ８ 생체시료 분석 ９ 유전자형 분석 ９ 홍삼과 발효홍삼 제품의 ginsenosides 함량 분석 ９ 약동학 평가 １０ 통계 분석 １１ 연구결과 １２ 시험대상자의 인구학적 특성 및 유전자형 분포 １２ 홍삼과 발효홍삼 제품의 ginsenosides 함량 １４ 홍삼 또는 발효홍삼 제품 섭취 후 혈중 Compound K의 약동학 양상 １６ 홍삼이 cytochrome P450과 P-glycoprotein에 미치는 영향 １８ 발효홍삼이 cytochrome P450과 P-glycoprotein에 미치는 영향 ３５ 안전성 및 내약성 결과 ５２ 고 찰 ５３ 참 고 문 헌 ５８ Abstract ６３Docto

Pharmacokinetic equivalence of CT-P17 to high-concentration (100 mg/ml) reference adalimumab: A randomized phase I study in healthy subjects

This study aimed to demonstrate pharmacokinetic (PK) equivalence of a single dose of the proposed adalimumab biosimilar CT-P17 to United States-licensed adalimumab (US-adalimumab) and European Union-approved adalimumab (EU-adalimumab). This double-blind, parallel-group, phase I trial (clinicaltrials.gov NCT03970824) was conducted at 10 hospitals (Republic of Korea), in which healthy subjects (1:1:1) were randomized to receive a single 40 mg (100 mg/ml) subcutaneous injection of CT-P17, US-adalimumab, or EU-adalimumab. Primary end points were PK equivalence in terms of: area under the concentration-time curve from time zero to infinity (AUC(0-inf)); AUC from time zero to the last quantifiable concentration (AUC(0-last)); and maximum serum concentration (C-max). PK equivalence was concluded if 90% confidence intervals (CIs) for percent ratios of geometric least squares means (GLSMs) for pairwise comparisons were within the equivalence margin of 80-125%. Additional PK end points, safety, and immunogenicity were evaluated. Of the 312 subjects who were randomized (103 CT-P17; 103 US-adalimumab; 106 EU-adalimumab), 308 subjects received study drug. AUC(0-inf), AUC(0-last), and C-max were equivalent among CT-P17, US-adalimumab, and EU-adalimumab, because 90% CIs for the ratios of GLSMs were within the 80-125% equivalence margin for each pairwise comparison. Secondary PK end points, safety, and immunogenicity were similar between treatment groups. In conclusion, PK equivalence for single-dose administration of CT-P17, EU-adalimumab, and US-adalimumab was demonstrated in healthy adults. Safety and immunogenicity profiles were comparable between treatment groups and consistent with previous reports for adalimumab biosimilars