Blockade of VEGFR1 and 2 Suppresses Pathological Angiogenesis and Vascular Leakage in the Eye

VEGFR1 and 2 signaling have both been increasingly shown to mediate complications of ischemic retinopathies, including retinopathy of prematurity (ROP), age-related macular degeneration (AMD), and diabetic retinopathy (DR). This study evaluates the effects of blocking VEGFR1 and 2 on pathological angiogenesis and vascular leakage in ischemic retinopathy in a model of ROP and in choroidal neovascularization (CNV) in a model of AMD.H]-mannitol leakage from blood vessels into the retina. Gene expression was measured by real-time quantitative (Q)PCR.VEGFR1 and VEGFR2 expressions were up-regulated during CNV pathogenesis. Both MF1 and DC101 significantly suppressed CNV at 50 mg/kg: DC101 suppressed CNV by 73±5% (p<0.0001) and MF1 by 64±6% (p = 0.0002) in a dosage-dependent manner. The combination of MF1 and DC101 enhanced the inhibitory efficacy and resulted in an accumulation of retinal microglia at the CNV lesion. Similarly, both MF1 and DC101 significantly suppressed retinal NV in OIR at 50 mg/kg: DC101 suppressed retinal NV by 54±8% (p = 0.013) and MF1 by 50±7% (p<0.0002). MF1 was even more effective at inhibiting ischemia-induced BRB breakdown than DC101: the retina/lung leakage ratio for MF1 was reduced by 73±24%, p = 0.001 and for DC101 by 12±4%, p = 0.003. The retina/renal leakage ratio for MF1 was reduced by 52±28%, p = 0.009 and for DC101 by 13±4%, p = 0.001.Our study provides further evidence that both VEGFR1 and 2 mediate pathological angiogenesis and vascular leakage in these models of ocular disease and suggests that antagonist antibodies to these receptor tyrosine kinases (RTKs) are potential therapeutic agents

Effects of Once-Weekly Exenatide on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes.

Abstract BACKGROUND: The cardiovascular effects of adding once-weekly treatment with exenatide to usual care in patients with type 2 diabetes are unknown. METHODS: We randomly assigned patients with type 2 diabetes, with or without previous cardiovascular disease, to receive subcutaneous injections of extended-release exenatide at a dose of 2 mg or matching placebo once weekly. The primary composite outcome was the first occurrence of death from cardiovascular causes, nonfatal myocardial infarction, or nonfatal stroke. The coprimary hypotheses were that exenatide, administered once weekly, would be noninferior to placebo with respect to safety and superior to placebo with respect to efficacy. RESULTS: In all, 14,752 patients (of whom 10,782 [73.1%] had previous cardiovascular disease) were followed for a median of 3.2 years (interquartile range, 2.2 to 4.4). A primary composite outcome event occurred in 839 of 7356 patients (11.4%; 3.7 events per 100 person-years) in the exenatide group and in 905 of 7396 patients (12.2%; 4.0 events per 100 person-years) in the placebo group (hazard ratio, 0.91; 95% confidence interval [CI], 0.83 to 1.00), with the intention-to-treat analysis indicating that exenatide, administered once weekly, was noninferior to placebo with respect to safety (P<0.001 for noninferiority) but was not superior to placebo with respect to efficacy (P=0.06 for superiority). The rates of death from cardiovascular causes, fatal or nonfatal myocardial infarction, fatal or nonfatal stroke, hospitalization for heart failure, and hospitalization for acute coronary syndrome, and the incidence of acute pancreatitis, pancreatic cancer, medullary thyroid carcinoma, and serious adverse events did not differ significantly between the two groups. CONCLUSIONS: Among patients with type 2 diabetes with or without previous cardiovascular disease, the incidence of major adverse cardiovascular events did not differ significantly between patients who received exenatide and those who received placebo. (Funded by Amylin Pharmaceuticals; EXSCEL ClinicalTrials.gov number, NCT01144338 .)

PERFIL DE SOLICITAÇÃO DE RESERVA CIRÚRGICA E SUA UTILIZAÇÃO EM CIRURGIAS CARDÍACAS EM UM HOSPITAL DE ALTA COMPLEXIDADE EM RIO BRANCO-ACRE

Objetivos: Descrever o perfil de solicitação de hemocomponentes para reserva cirúrgica em cirurgias cardíacas e avaliar o quantitativo de transfusões em um hospital de alta complexidade em Rio Branco-Acre. Material e métodos: Trata-se de um estudo do tipo transversal, descritivo e quantitativo. Foram analisados dados de procedimentos cirúrgicos cardíacos eletivos, registrados entre janeiro e dezembro de 2023. Estes, extraídos de registros hospitalares de requisição médica para transfusão, da Agência Transfusional do Hospital Santa Juliana de Rio Branco-Acre. As variáveis observadas foram: tipo de cirurgia cardíaca, quantidade de hemocomponentes solicitados e transfundidos, óbito, alta hospitalar, idade e sexo, sendo categorizadas como quantitativa e qualitativa. Foram feitas análises descritivas das variáveis através do software estatístico Epi-Info 7. Resultados: Foi solicitada reserva de hemocomponentes para 232 procedimentos cirúrgicos cardiovasculares e 100% das cirurgias foram atendidas, sendo preparado um total de 1.119 concentrados de hemácias e utilizados 142 (12,68%). Houve um total de 1.112 concentrados de plaquetas solicitados e utilizados 30 (2,69%). Quanto ao plasma fresco congelado, registrou-se 1.120 solicitações e 77 (6,87%) foram utilizados. E um total de 36 reservas de unidades de crioprecipitados com utilização de 15 (41,6%). A revascularização do miocárdio foi a cirurgia cardíaca mais frequente com 149 (64,2%) procedimentos, seguida pela troca valvar com 74 procedimentos (31,90%) e, em menor proporção, a cirurgia de cardiopatia congênita, com 0,4%(n = 1) dos procedimentos realizados. Referente ao gênero, 156 pacientes (67,2%) eram do sexo masculino e 76 (32,8%) do sexo feminino. A média de idade dos pacientes foi de 58,59 anos, com idade mínima de 16 anos e máxima de 86 anos. Dos 232 pacientes, 19 (8,2%) evoluíram para óbito durante a internação, enquanto 213 (91,8%) tiveram alta hospitalar. Discussão: Fica evidente a importância de realizar a correta solicitação de reserva de hemocomponentes em cirurgias eletivas cardiovasculares. Isso deve ser feito através da participação harmônica do corpo clínico do hospital e a equipe de serviço de hemoterapia/agência transfusional, essencialmente no período pré-operatório. Ademais, é importante potenciar a elaboração dos protocolos de reserva cirúrgica, com o intuito de diminuir custos e evitar desperdício de hemocomponentes. Notou-se uma proporção maior de cirurgias cardíacas em pacientes do sexo masculino, média de idade de 58 anos. Esse dado demonstra a necessidade de melhorar o rastreamento de morbidades relacionadas, em especial a este grupo. Conclusão: Conhecer o perfil de reserva cirúrgicas e sua utilização em cirurgias cardiovasculares permite proporcionar o aumento da segurança cirúrgica e transfusional, além de otimizar a solicitação e sua utilização, evitando desperdício e custos, visto que, a transfusão sanguínea continua sendo insubstituível como estratégia terapêutica em pacientes cirúrgicos acometidos por grande perda sanguínea, seja em cirurgias eletivas como as cirurgias cardiovasculares, ou de emergência como nas cirurgias de trauma

Fluctuation X-ray diffraction reveals three-dimensional nanostructure and disorder in self-assembled lipid phases

Emergent nanoscale order in materials such as self-assembled lipid phases, colloidal materials and metal-organic frameworks is often characterized by small-angle X-ray scattering (SAXS). Frequently, residual disorder in these materials prevents high-resolution 3D structural characterization. Here we demonstrate that angular intensity variations in SAXS patterns can provide previously inaccessible information about local 3D structure via a rich, real-space distribution of three- and four-body statistics. We present the many-body characterisation of a monoolein-based hexagonal phase doped with a phospholipid, revealing non-uniform curvature in the lipid channels, likely due to phase separation of the lipids in the membrane. Our many-body technique has general applicability to nanomaterials with order in the range 10 nm−1 μm currently targeted by synchrotron SAXS and has the potential to impact diverse research areas within chemistry, biology and materials science

Wildfire and smoke association with COVID-19 cases in the Pantanal wetland, Brazil

OBJECTIVE: In 2020, Brazil experienced two concurrent public health challenges related to respiratory disease: wildfires and increased mortality due to the coronavirus (COVID-19) pandemic. Smoke from these wildfires contributed to a variety of air pollutants, including fine particulate matter (PM2.5). The present study aims to investigate the effects of environmental and socio-economic factors on COVID-19 hospitalisation in the Pantanal. STUDY DESIGN: Ecological retrospective study. METHODS: We applied a multilevel negative binomial model to relate monthly hospitalisation data with environmental variables. RESULTS: We showed that monthly PM2.5 concentration levels had the greatest influence on the increase in hospitalisations by COVID-19 in the elderly (23 % increase). The Gini index, a coefficient that reflects income inequalities, also had a positive association with COVID-19 hospitalisations (18 % increase). Higher temperatures and humidity were protective factors, showing a 15 % and 14 % decrease in hospitalisations, respectively. The results of the present study suggest that high PM2.5 exposure contributed to the increase in COVID-19 hospitalisations, as did the social inequalities of each municipality. CONCLUSIONS: The present study highlights the importance of gathering evidence supported by multiple information sources to guide decision-making and identify populations needing better public health systems

O treinamento físico aeróbio corrige a rarefação capilar e as alterações nas proporções dos tipos de fibra muscular esquelética em ratos espontaneamente hipertensos

O treinamento físico (TF) aeróbio tem sido utilizado como um importante tratamento não farmacológico na hipertensão arterial (HA), uma vez que ele reduz a pressão arterial. Estudos mostram que as anormalidades do músculo esquelético na HA estão associados à rarefação capilar, um aumento na porcentagem de fibras de contração rápida (tipo II), com predominância do metabolismo glicolítico e um aumento da fadiga muscular. Entretanto, pouco se conhece sobre os efeitos do TF sobre estes parâmetros na HA. Nós hipotetizamos que o TF corrija a rarefação capilar potencialmente contribuindo para a restauração da proporção dos tipos de fibras musculares. Ratos espontaneamente hipertensos (SHR, n=14) e Wistar Kyoto (WKY, n=14) com 12 semanas de vida e divididos em 4 grupos: SHR, SHR treinado (SHR-T), WKY e WKY treinado (WKY-T) foram estudados. Como esperado, 10 semanas de TF foi efetivo em reduzir a pressão arterial em SHR-T. Além disso, avaliamos os principais marcadores de TF. A bradicardia de repouso, o aumento da tolerância a realização de esforço, do consumo de oxigênio de pico e da atividade da enzima citrato sintase muscular nos grupos de animais treinados (WKY-T e SHR-T) mostram que a condição aeróbia foi alcançada com este TF. O TF também corrigiu a rarefação capilar no músculo sóleo em SHR-T. Em paralelo, foi observada uma redução na porcentagem de fibras do tipo IIA e IIX, ao passo que aumentou a porcentagem de fibras do tipo I induzidas pelo TF na HA. Estes resultados sugerem que o TF previne as alterações na composição dos tipos de fibras no músculo sóleo em SHR, uma vez que a angiogênese e o aumento da atividade da enzima citrato sintase são umas das mais importantes adaptações ao TF aeróbio, atuando na manutenção do metabolismo oxidativo e do perfil de fibras do músculo