Études génétiques moléculaires des gènes de la polarité planaire cellulaire dans les anomalies du tube neural chez l’Homme

Les anomalies du tube neural (ATN) sont des malformations congénitales parmi les plus fréquentes chez l’humain en touchant 1-2 nouveau-nés par 1000 naissances. Elles résultent d’un défaut de fermeture du tube neural pendant l’embryogenèse. Les formes les plus courantes d'ATN chez l'homme sont l'anencéphalie et le spina-bifida. Leur étiologie est complexe impliquant à la fois des facteurs environnementaux et des facteurs génétiques. Un dérèglement dans la signalisation Wnt, incluant la signalisation canonique Wnt/β-caténine et non-canonique de la polarité planaire cellulaire (PCP), peut causer respectivement le cancer ou les anomalies du tube neural (ATN). Les deux voies semblent s’antagoniser mutuellement. Dans cette étude, nous investiguons les rôles de Lrp6 et deANKRD6, entant qu’interrupteurs moléculaires entre les deux voies de signalisation Wnt, et CELSR1, en tant que membre de la PCP, chez la souris mutante Skax26m1Jus, générée par l’agent mutagène N-Ethyl-N-Nitrosuera, et dans une cohorte de patients humains ATN. Pour Lrp6, nous avons démontré que Skax26m1Jus représente un allèle hypermorphe de Lrp6 avec une augmentation de l’activité de la signalisation Wnt/canonique et une diminution de l’activité JNK induite par la voie PCP. Nous avons également montré que Lrp6Skax26m1Jus interagit génétiquement avec un mutant PCP (Vangl2Lp) où les doubles hétérozygotes ont montré une fréquence élevée d’ATN et des défauts dans la polarité des cellules ciliées de la cochlée. Particulièrement, notre étude démontre l'association des nouvelles et rares mutations faux-sens dans LRP6 avec les ATN humaines. Nous montrons que trois mutations de LRP6 causent une activité canonique réduite et non-canonique élevée. Pour ANKRD6, nous avons identifié quatre nouvelles et rares mutations faux-sens chez 0,8% des patients ATN et deux chez 1,3% des contrôles. Notamment, seulement deux, des six mutations validées (p.Pro548Leu et p.Arg632His) ont démontré un effet significatif sur l’activité de ANKRD6 selon un mode hypomorphique. Pour CELSR1, nous avons identifié une mutation non-sens dans l'exon 1 qui supprime la majeure partie de la protéine et une délétionde 12 pb. Cette perte de nucléotides ne change pas le cadre de lecture et élimine un motif putatif de phosphorylation par la PKC " SSR ". Nous avons également détecté un total de 13 nouveaux et rares variants faux-sens qui avaient été prédits comme étant pathogènes in silico. Nos données confirment le rôle inhibiteur de Lrp6 dans la signalisation PCP pendant la neurulation et indiquent aussi que les mutations faux-sens identifiées chez LRP6 et ANKRD6 pourraient affecter un équilibre réciproque et un antagonisme très sensible à un dosage précis entre les deux voies Wnt. Ces variants peuvent aussi agir comme facteurs prédisposants aux ATN. En outre, nos résultats impliquent aussi CELSR1 comme un facteur de risque pour les anomalies du tube neural ou l’agénésie caudale. Nos résultats fournissent des preuves supplémentaires que la voie de signalisation PCP a un rôle pathogène dans ces malformations congénitales et un outil important pour mieux comprendre leurs mécanismes moléculaires.Neural tube defects (NTDs) are among the most common congenital malformations in humans affecting 1–2 infants per 1000 births. NTDs are caused by failure of the neural tube to close during embryogenesis. The most common forms of NTDs in humans are anencephaly and spina bifida. Their etiology is complex implicating environmental and genetic factors. Wnt signaling has been classified as canonical Wnt/ β-catenin dependent or non-canonical planar cell polarity (PCP) pathway. Misregulation of either pathway is linked mainly to cancer or neural tube defects (NTDs) respectively. Both pathwaysseem to antagonize each other. In this study, we investigate the role of Lrp6andANKRD6 as molecular switches between both Wnt pathways as well as CELSR1 as PCP member, in a novel ENU mouse mutant of Lrp6 (Skax26m1Jus) and in human NTDs. For Lrp6, we demonstrate that Skax26m1Jus represents a hypermorphic allele of Lrp6 with increased Wnt canonical and abolished PCP-induced JNK activities. We also show that Lrp6Skax26m1Jusgenetically interacts with a PCP mutant (Vangl2Lp) where double heterozygotes showed an increased frequency of NTDs and defects in cochlear hair cells’ polarity. Importantly, our study also demonstrates the association of rare and novel missense mutations in LRP6 that is an inhibitor rather than an activator of the PCP pathway with human NTDs. We show that three LRP6 mutations in NTDs led to a reduced Wnt canonical activity and enhanced PCP signaling. For ANKRD6: We identified four rare missense mutations in 0.8% of the NTD patients and 2 rare missense mutations in 1.3% of the controls. Notably, when all 6 mutations were validated, only two mutations identified in NTD patients, p.Pro548Leu, p.Arg632His, significantly altered DIVERSIN activity in Wnt signaling assays in a hypomorphic fashion. For CELSR1: We identified one nonsense mutation in exon 1 of CELSR1 that truncates the majority of the protein in one NTD patient and one in-frame 12 bp deletion that removes a putative PKC phosphorylation“SSR” motif in one caudal agenesis patient. We also detected a total of 13 novel missense variants in 12 patients (11 NTDs and 1 caudal agenesis) that were predicted to be pathogenic in silico. Our data confirm an inhibitory role of Lrp6 in PCP signaling in neurulation and indicate that rare missense mutations in LRP6 and ANKRD6 could affect a balanced reciprocal and a highly dosage sensitive antagonism between both Wnt pathways in neurulation and act as predisposing factors to NTDs in a subset of patients. Also, our findings implicate CELSR1 as a risk factor for NTDs or caudal agenesis. Our findings provide additional evidence for a pathogenic role of PCP signaling in thesemalformations and an important tool for better understanding their molecular mechanisms

Evaluation of the antioxidant activity of extracts from the leaves of Olea europaea from the wilaya of Bejaïa

L'objectif de cette étude était d’évaluer la teneur en composés phénoliques ainsi que les activités antioxydantes des feuilles d'olivier de la région Sidi-Aïch wilaya de Bejaïa. Pour cela, l'étude a été divisée en plusieurs parties distinctes : Dans la première partie, le rendement d'extraction des feuilles d'olivier par macération a été évalué, montrant que l'extrait éthanolique brut présentait le taux d'extraction le plus élevé (42,44%). La deuxième partie consistait en l'analyse du dosage des composés phénoliques, notamment des phénols totaux et des flavonoïdes. Les résultats ont indiqué que l'extrait organique d'hexane présentait la teneur la plus élevée en phénols totaux (109,11±0,31 mg EAG/g d'extrait), tandis que l'extrait aqueux de chloroforme montrait la plus haute teneur en flavonoïdes (70,07±4,46 mg EQ/g d'extrait). En fin, la troisième partie de l'étude s'est concentrée sur les activités antioxydantes, évaluées à l'aide des tests du radical DPPH et du radical ABTS. Dans les deux tests, l'extrait aqueux d'hexane a présenté l'activité la plus élevée, avec des pourcentages respectifs de 94,23±1,03% et 98,55±0,54%

On the determination of pore size distribution by nitrogen Adsorption and Mercury intrusion Porosimetry for claystone

Understanding the evolution of Callovo-Oxfordian (COx) claystone porosity under alkaline conditions is crucial for assessing its role as a geological barrier for nuclear waste deep geological disposal facility. This study evaluates the pore size distribution of COx claystone using two experimental techniques: nitrogen adsorption and mercury intrusion porosimetry (MIP). The nitrogen adsorption data were analysed using the Barrett-Joyner-Halenda (BJH) model and the non-local density functional theory (NLDFT). These were further combined in a Total Pore Volume (TPV) approach to better describe the full pore size spectrum. Results show significant discrepancies between the methods. BJH overestimates mesopore volume (~3.8 nm) due to the cavitation and pore blocking artifacts, while MIP underestimate total porosity due to the compression effects and its inability to detect micropores. DFT provides a more reliable micropore and mesopore characterization, yet its detection range (<50 nm) remains limited, requiring high- resolution data at low relative pressures for accurate analysis. To overcome these limitations, the TPV method combine DFT and MIP data, offering a more continuous and accurate pore size distribution. The results indicate that alkaline exposure increases macroporosity while reducing microporosity, potentially affecting the permeability and self-sealing capacity of COx claystone

Harm Reduct J

Regular alcohol use is a predominant risk factor for disease, injury, and social harm. While robust evidence is advocating for implementing interventions to reduce the harms of illegal substance use, less literature is dedicated to identifying and understanding interventions aiming at reducing the various harms associated with alcohol. This review describes how alcohol harm reduction (AHR) interventions are currently conducted and analyzes the facilitators and barriers identified by the studies on their efficacy. This scoping review with evidence appraisal included articles published between 2011 and 2022, addressing one or more AHR interventions for population of at least 18 years (including alcohol user who have an addiction but also alcohol user with harmful drinking), conducted in North industrialized countries (Europe, Nort America, Australia). Among the 61 articles selected, we identified several forms of support (face-to-face or remote, support in residential settings, structural interventions, and interventions created upon spontaneous initiatives), and strategies of intervention were also analyzed (the ones based upon learning and skill development, the ones based upon psychological support, the ones focusing upon socio-economic conditions, strategies focusing on the coordination and adaptation of the care system, and those strategies based on peer support). The facilitators linked to fundamental characteristics of the interventions were the promotion of empowerment and autonomy of beneficiaries, setting objectives tailored to individual needs, professionals harmonizing their values, evidence-based interventions taking into account cultural contexts, and comprehensive and holistic support. Practical facilitators from the intervention process consist of increasing the number of sessions, involvement, and formation of members of staff, disposing of the necessary resources, and using technological tools. The sheer variety of AHR interventions demonstrates that this is a fertile field in terms of intervention design and innovation. This work illustrates the importance of designing effective, adapted harm reduction interventions, prioritizing interventions that make support more accessible to more people. This also prompts us to consider the potential benefits of invoking proportionate universalism in the design of AHR interventions in order to operationalize alcohol harm reduction philosophy. accessible to more people

Genetic interactions between planar cell polarity genes cause diverse neural tube defects in mice

Neural tube defects (NTDs) are among the commonest and most severe forms of developmental defect, characterized by disruption of the early embryonic events of central nervous system formation. NTDs have long been known to exhibit a strong genetic dependence, yet the identity of the genetic determinants remains largely undiscovered. Initiation of neural tube closure is disrupted in mice homozygous for mutations in planar cell polarity (PCP) pathway genes, providing a strong link between NTDs and PCP signaling. Recently, missense gene variants have been identified in PCP genes in humans with NTDs, although the range of phenotypes is greater than in the mouse mutants. In addition, the sequence variants detected in affected humans are heterozygous, and can often be detected in unaffected individuals. It has been suggested that interactions between multiple heterozygous gene mutations cause the NTDs in humans. To determine the phenotypes produced in double heterozygotes, we bred mice with all three pairwise combinations of Vangl2(Lp), Scrib(Crc) and Celsr1(Crsh) mutations, the most intensively studied PCP mutants. The majority of double-mutant embryos had open NTDs, with the range of phenotypes including anencephaly and spina bifida, therefore reflecting the defects observed in humans. Strikingly, even on a uniform genetic background, variability in the penetrance and severity of the mutant phenotypes was observed between the different double-heterozygote combinations. Phenotypically, Celsr1(Crsh);Vangl2(Lp);Scrib(Crc) triply heterozygous mutants were no more severe than doubly heterozygous or singly homozygous mutants. We propose that some of the variation between double-mutant phenotypes could be attributed to the nature of the protein disruption in each allele: whereas Scrib(Crc) is a null mutant and produces no Scrib protein, Celsr1(Crsh) and Vangl2(Lp) homozygotes both express mutant proteins, consistent with dominant effects. The variable outcomes of these genetic interactions are of direct relevance to human patients and emphasize the importance of performing comprehensive genetic screens in humans

The involvement of the canonical Wnt-signaling receptor LRP5 and LRP6 gene variants with ADHD and sexual dimorphism: Association study and meta-analysis

Wnt-signaling is one of the most abundant pathways involved in processes such as cell-proliferation, -polarity, and -differentiation. Altered Wnt-signaling has been linked with several neurodevelopmental disorders including attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) as well as with cognitive functions, learning and memory. Particularly, lipoprotein receptor-related protein 5 (LRP5) or LRP6 coreceptors, responsible in the activation of the canonical Wnt-pathway, were associated with cognitive alterations in psychiatric disorders. Following the hypothesis of Wnt involvement in ADHD, we investigated the association of genetic variations in LRP5 and LRP6 genes with three independent child and adolescent ADHD (cADHD) samples (total 2,917 participants), followed by a meta-analysis including previously published data. As ADHD is more prevalent in males, we stratified the analysis according to sex and compared the results with the recent ADHD Psychiatric Genomic Consortium (PGC) GWAS. Meta-analyzing our data including previously published cADHD studies, association of LRP5 intronic rs4988319 and rs3736228 (Ala1330Val) with cADHD was observed among girls (OR = 1.80 with 95% CI = 1.07–3.02, p =.0259; and OR = 2.08 with 95% CI = 1.01–4.46, p =.0026, respectively), whereas in boys association between LRP6 rs2302685 (Val1062Ile) and cADHD was present (OR = 1.66, CI = 1.20–2.31, p =.0024). In the PGC-ADHD dataset (using pooled data of cADHD and adults) tendency of associations were observed only among females with OR = 1.09 (1.02–1.17) for LRP5 rs3736228 and OR = 1.18 (1.09–1.25) for LRP6 rs2302685. Together, our findings suggest a potential sex-specific link of cADHD with LRP5 and LRP6 gene variants, which could contribute to the differences in brain maturation alterations in ADHD affected boys and girls, and suggest possible therapy targets. © 2018 The Authors. American Journal of Medical Genetics Part B: Neuropsychiatric Genetics published by Wiley Periodicals, Inc

Etude éco-biologique des thrips inféodés aux Cucurbitacées sous serre dans la région de Biskra

Peu d’études sont consacrées par les chercheurs aux groupes de thrips ravageurs des cultures en Algérie. Cependant, la motivation d’entreprendre ce travail, vise à améliorer plus les connaissances de ces insectes ravageurs dans les agro-écosystèmes de Biskra. Ainsi, l’objectif est d’inventorier en premier lieu les différentes espèces de thrips rencontrées sur les Cucurbitacées, de suivre la dynamique des populations, la distribution de Frankliniella occidentalis sur la plante, déterminer le sex-ratio, déterminer la meilleur méthode d’estimation de la population, et voir la relation entre le nombre de thrips attrapé par les pièges adhésifs et le nombre de Frankliniella occidentalis dénombré sur les feuilles et fleurs. Quatre méthodes de prélèvement ont été utilisées durant l’étude, pièges bleus adhésifs, pièges bleus à eau, secouage des feuilles et récolte des fleurs. L’étude a mis en évidence 12 espèces de thrips composées d’espèces phytophages d’intérêt économique et agronomique comme, Frankliniella occidentalis et Thrips tabaci, d’autres de moindre importance, d’une espèce prédatrice comme Aeolothrips intermedius et fongivore telle que Bolothrips icarus. Les espèces récoltées appartiennent à quatre familles, Aeolothripidae, Phlaeothripidae, Melanthripidae et Thripidae. La famille des Thripidae est la plus riche en espèces. F. occidentalis est dominante et constante sur presque toutes les cultures. La fluctuation de population générale et de F. occidentalis suivie sur les différentes variétés a montré une présence permanente des thrips du début à la fin du cycle phénologique de la plante. L’activité de vol des adultes est faible au début de la saison. Leur nombre augmente considérablement au mois de mars lorsque les températures s’élèvent. Le niveau d’infestation diffère selon la culture. Les femelles prédominent sur les cultures étudiées par rapport aux mâles. Le sex-ratio chez F. occidentalis diffère selon les cultures. Les pièges bleus adhésifs sont un bon outil pour déceler très tôt la présence des thrips dans les serres. La relation entre le nombre de thrips capturé dans les pièges bleus adhésifs et le nombre du thrips recouvré sur les fleurs et les feuilles sont en corrélation. Adopter les pièges bleus associés avec les techniques de secouage des feuilles et collecte des fleurs permet d’estimer la population du thrips californien

Études génétiques moléculaires des gènes de la polarité planaire cellulaire dans les anomalies du tube neural chez l’Homme

Les anomalies du tube neural (ATN) sont des malformations congénitales parmi les plus fréquentes chez l’humain en touchant 1-2 nouveau-nés par 1000 naissances. Elles résultent d’un défaut de fermeture du tube neural pendant l’embryogenèse. Les formes les plus courantes d'ATN chez l'homme sont l'anencéphalie et le spina-bifida. Leur étiologie est complexe impliquant à la fois des facteurs environnementaux et des facteurs génétiques. Un dérèglement dans la signalisation Wnt, incluant la signalisation canonique Wnt/β-caténine et non-canonique de la polarité planaire cellulaire (PCP), peut causer respectivement le cancer ou les anomalies du tube neural (ATN). Les deux voies semblent s’antagoniser mutuellement. Dans cette étude, nous investiguons les rôles de Lrp6 et deANKRD6, entant qu’interrupteurs moléculaires entre les deux voies de signalisation Wnt, et CELSR1, en tant que membre de la PCP, chez la souris mutante Skax26m1Jus, générée par l’agent mutagène N-Ethyl-N-Nitrosuera, et dans une cohorte de patients humains ATN. Pour Lrp6, nous avons démontré que Skax26m1Jus représente un allèle hypermorphe de Lrp6 avec une augmentation de l’activité de la signalisation Wnt/canonique et une diminution de l’activité JNK induite par la voie PCP. Nous avons également montré que Lrp6Skax26m1Jus interagit génétiquement avec un mutant PCP (Vangl2Lp) où les doubles hétérozygotes ont montré une fréquence élevée d’ATN et des défauts dans la polarité des cellules ciliées de la cochlée. Particulièrement, notre étude démontre l'association des nouvelles et rares mutations faux-sens dans LRP6 avec les ATN humaines. Nous montrons que trois mutations de LRP6 causent une activité canonique réduite et non-canonique élevée. Pour ANKRD6, nous avons identifié quatre nouvelles et rares mutations faux-sens chez 0,8% des patients ATN et deux chez 1,3% des contrôles. Notamment, seulement deux, des six mutations validées (p.Pro548Leu et p.Arg632His) ont démontré un effet significatif sur l’activité de ANKRD6 selon un mode hypomorphique. Pour CELSR1, nous avons identifié une mutation non-sens dans l'exon 1 qui supprime la majeure partie de la protéine et une délétionde 12 pb. Cette perte de nucléotides ne change pas le cadre de lecture et élimine un motif putatif de phosphorylation par la PKC " SSR ". Nous avons également détecté un total de 13 nouveaux et rares variants faux-sens qui avaient été prédits comme étant pathogènes in silico. Nos données confirment le rôle inhibiteur de Lrp6 dans la signalisation PCP pendant la neurulation et indiquent aussi que les mutations faux-sens identifiées chez LRP6 et ANKRD6 pourraient affecter un équilibre réciproque et un antagonisme très sensible à un dosage précis entre les deux voies Wnt. Ces variants peuvent aussi agir comme facteurs prédisposants aux ATN. En outre, nos résultats impliquent aussi CELSR1 comme un facteur de risque pour les anomalies du tube neural ou l’agénésie caudale. Nos résultats fournissent des preuves supplémentaires que la voie de signalisation PCP a un rôle pathogène dans ces malformations congénitales et un outil important pour mieux comprendre leurs mécanismes moléculaires.Neural tube defects (NTDs) are among the most common congenital malformations in humans affecting 1–2 infants per 1000 births. NTDs are caused by failure of the neural tube to close during embryogenesis. The most common forms of NTDs in humans are anencephaly and spina bifida. Their etiology is complex implicating environmental and genetic factors. Wnt signaling has been classified as canonical Wnt/ β-catenin dependent or non-canonical planar cell polarity (PCP) pathway. Misregulation of either pathway is linked mainly to cancer or neural tube defects (NTDs) respectively. Both pathwaysseem to antagonize each other. In this study, we investigate the role of Lrp6andANKRD6 as molecular switches between both Wnt pathways as well as CELSR1 as PCP member, in a novel ENU mouse mutant of Lrp6 (Skax26m1Jus) and in human NTDs. For Lrp6, we demonstrate that Skax26m1Jus represents a hypermorphic allele of Lrp6 with increased Wnt canonical and abolished PCP-induced JNK activities. We also show that Lrp6Skax26m1Jusgenetically interacts with a PCP mutant (Vangl2Lp) where double heterozygotes showed an increased frequency of NTDs and defects in cochlear hair cells’ polarity. Importantly, our study also demonstrates the association of rare and novel missense mutations in LRP6 that is an inhibitor rather than an activator of the PCP pathway with human NTDs. We show that three LRP6 mutations in NTDs led to a reduced Wnt canonical activity and enhanced PCP signaling. For ANKRD6: We identified four rare missense mutations in 0.8% of the NTD patients and 2 rare missense mutations in 1.3% of the controls. Notably, when all 6 mutations were validated, only two mutations identified in NTD patients, p.Pro548Leu, p.Arg632His, significantly altered DIVERSIN activity in Wnt signaling assays in a hypomorphic fashion. For CELSR1: We identified one nonsense mutation in exon 1 of CELSR1 that truncates the majority of the protein in one NTD patient and one in-frame 12 bp deletion that removes a putative PKC phosphorylation“SSR” motif in one caudal agenesis patient. We also detected a total of 13 novel missense variants in 12 patients (11 NTDs and 1 caudal agenesis) that were predicted to be pathogenic in silico. Our data confirm an inhibitory role of Lrp6 in PCP signaling in neurulation and indicate that rare missense mutations in LRP6 and ANKRD6 could affect a balanced reciprocal and a highly dosage sensitive antagonism between both Wnt pathways in neurulation and act as predisposing factors to NTDs in a subset of patients. Also, our findings implicate CELSR1 as a risk factor for NTDs or caudal agenesis. Our findings provide additional evidence for a pathogenic role of PCP signaling in thesemalformations and an important tool for better understanding their molecular mechanisms.Les anomalies du tube neural (ATN) sont des malformations congénitales parmi les plus fréquentes chez l’humain en touchant 1-2 nouveau-nés par 1000 naissances. Elles résultent d’un défaut de fermeture du tube neural pendant l’embryogenèse. Les formes les plus courantes d'ATN chez l'homme sont l'anencéphalie et le spina-bifida. Leur étiologie est complexe impliquant à la fois des facteurs environnementaux et des facteurs génétiques. Un dérèglement dans la signalisation Wnt, incluant la signalisation canonique Wnt/β-caténine et non-canonique de la polarité planaire cellulaire (PCP), peut causer respectivement le cancer ou les anomalies du tube neural (ATN). Les deux voies semblent s’antagoniser mutuellement. Dans cette étude, nous investiguons les rôles de Lrp6 et deANKRD6, entant qu’interrupteurs moléculaires entre les deux voies de signalisation Wnt, et CELSR1, en tant que membre de la PCP, chez la souris mutante Skax26m1Jus, générée par l’agent mutagène N-Ethyl-N-Nitrosuera, et dans une cohorte de patients humains ATN. Pour Lrp6, nous avons démontré que Skax26m1Jus représente un allèle hypermorphe de Lrp6 avec une augmentation de l’activité de la signalisation Wnt/canonique et une diminution de l’activité JNK induite par la voie PCP. Nous avons également montré que Lrp6Skax26m1Jus interagit génétiquement avec un mutant PCP (Vangl2Lp) où les doubles hétérozygotes ont montré une fréquence élevée d’ATN et des défauts dans la polarité des cellules ciliées de la cochlée. Particulièrement, notre étude démontre l'association des nouvelles et rares mutations faux-sens dans LRP6 avec les ATN humaines. Nous montrons que trois mutations de LRP6 causent une activité canonique réduite et non-canonique élevée. Pour ANKRD6, nous avons identifié quatre nouvelles et rares mutations faux-sens chez 0,8% des patients ATN et deux chez 1,3% des contrôles. Notamment, seulement deux, des six mutations validées (p.Pro548Leu et p.Arg632His) ont démontré un effet significatif sur l’activité de ANKRD6 selon un mode hypomorphique. Pour CELSR1, nous avons identifié une mutation non-sens dans l'exon 1 qui supprime la majeure partie de la protéine et une délétionde 12 pb. Cette perte de nucléotides ne change pas le cadre de lecture et élimine un motif putatif de phosphorylation par la PKC " SSR ". Nous avons également détecté un total de 13 nouveaux et rares variants faux-sens qui avaient été prédits comme étant pathogènes in silico. Nos données confirment le rôle inhibiteur de Lrp6 dans la signalisation PCP pendant la neurulation et indiquent aussi que les mutations faux-sens identifiées chez LRP6 et ANKRD6 pourraient affecter un équilibre réciproque et un antagonisme très sensible à un dosage précis entre les deux voies Wnt. Ces variants peuvent aussi agir comme facteurs prédisposants aux ATN. En outre, nos résultats impliquent aussi CELSR1 comme un facteur de risque pour les anomalies du tube neural ou l’agénésie caudale. Nos résultats fournissent des preuves supplémentaires que la voie de signalisation PCP a un rôle pathogène dans ces malformations congénitales et un outil important pour mieux comprendre leurs mécanismes moléculaires.Neural tube defects (NTDs) are among the most common congenital malformations in humans affecting 1–2 infants per 1000 births. NTDs are caused by failure of the neural tube to close during embryogenesis. The most common forms of NTDs in humans are anencephaly and spina bifida. Their etiology is complex implicating environmental and genetic factors. Wnt signaling has been classified as canonical Wnt/ β-catenin dependent or non-canonical planar cell polarity (PCP) pathway. Misregulation of either pathway is linked mainly to cancer or neural tube defects (NTDs) respectively. Both pathwaysseem to antagonize each other. In this study, we investigate the role of Lrp6andANKRD6 as molecular switches between both Wnt pathways as well as CELSR1 as PCP member, in a novel ENU mouse mutant of Lrp6 (Skax26m1Jus) and in human NTDs. For Lrp6, we demonstrate that Skax26m1Jus represents a hypermorphic allele of Lrp6 with increased Wnt canonical and abolished PCP-induced JNK activities. We also show that Lrp6Skax26m1Jusgenetically interacts with a PCP mutant (Vangl2Lp) where double heterozygotes showed an increased frequency of NTDs and defects in cochlear hair cells’ polarity. Importantly, our study also demonstrates the association of rare and novel missense mutations in LRP6 that is an inhibitor rather than an activator of the PCP pathway with human NTDs. We show that three LRP6 mutations in NTDs led to a reduced Wnt canonical activity and enhanced PCP signaling. For ANKRD6: We identified four rare missense mutations in 0.8% of the NTD patients and 2 rare missense mutations in 1.3% of the controls. Notably, when all 6 mutations were validated, only two mutations identified in NTD patients, p.Pro548Leu, p.Arg632His, significantly altered DIVERSIN activity in Wnt signaling assays in a hypomorphic fashion. For CELSR1: We identified one nonsense mutation in exon 1 of CELSR1 that truncates the majority of the protein in one NTD patient and one in-frame 12 bp deletion that removes a putative PKC phosphorylation“SSR” motif in one caudal agenesis patient. We also detected a total of 13 novel missense variants in 12 patients (11 NTDs and 1 caudal agenesis) that were predicted to be pathogenic in silico. Our data confirm an inhibitory role of Lrp6 in PCP signaling in neurulation and indicate that rare missense mutations in LRP6 and ANKRD6 could affect a balanced reciprocal and a highly dosage sensitive antagonism between both Wnt pathways in neurulation and act as predisposing factors to NTDs in a subset of patients. Also, our findings implicate CELSR1 as a risk factor for NTDs or caudal agenesis. Our findings provide additional evidence for a pathogenic role of PCP signaling in thesemalformations and an important tool for better understanding their molecular mechanisms