Reaction Engineering Studies of the Asymmetric Synthesis of Chiral Alcohols using Lactobacillus kefir

Chirale Alkohole sind bedeutende Bausteine bei der Synthese von Arzneimitteln, Aromastoffen und Agrochemikalien. Ein effektiver Weg für ihre Biosynthese ist hierbei die asymmetrische Reduktion von prochiralen Ketonen über die Ganzzellbiokatalyse. Im Rahmen der Arbeit wurden Verfahrensentwicklungen von drei ausgewählten asymmetrischen Synthesen zur Herstellung der chiralen Alkohole 6-Cl-(3R,5S)-Dihydroxyhexansäure-tert-Butylester, 4-Cl-3-(S)-Hydroxybuttersäure-Ethylester und (R)-1-(4-Chlorphenyl)-Ethanol mit Lactobacillus kefir als Biokatalysator durchgeführt. Die ersten beiden Alkohole sind dabei essentielle Bausteine für Cholesterinsenker. Ein oftmals auftretendes Problem bei den Synthesen ist eine durch die geringe Wasserlöslichkeit der Edukte bedingte Stofftransportlimitierung, sowie die inhibierende Wirkung der Edukte und/oder Produkte. Um mögliche Stofftransportlimitierungen zu umgehen, wurden die Edukte als reine Phase in dem wässrigen Reaktionssystem bereitgestellt. Eine ausreichend hohe Stoffaustauschfläche konnte dabei durch die Herstellung feinster Edukt-Tropfen im gerührten Reaktionssystem gewährleistet werden. Der Einsatz einer zweiten organischen Lösungsmittelphase konnte hierbei vermieden werden. Um mögliche Inhibierungseffekte zu umgehen, wurde des Weiteren eine reaktionstechnische Charakterisierung der Prozesse durchgeführt. Dieses ermöglichte die Entwicklung einer geeigneten Zudosierungsstrategie für die jeweiligen Edukte. Für alle Synthesen konnten, bei hoher Stereoselektivität, Verbesserungen bezüglich der jeweiligen Referenzansätze erreicht werden. Bei der Synthese von 6-Cl-(3R,5S)-Dihydroxyhexansäure-tert-Butylester konnte zum Beispiel die Endproduktkonzentration um den Faktor 14 und die Raum-Zeit-Ausbeute um den Faktor 6 gesteigert werden.Chiral alcohols are important building blocks for the synthesis of pharmaceuticals, flavour components and agrochemicals. An effective way for the biosynthesis of chiral alcohols is the enantioselective reduction of prochiral ketones with whole cells as biocatalysts. In this work three selected asymmetric syntheses for the production of chiral alcohols tert-butyl (3R,5S)-6-chloro-dihydroxyhexanoate, ethyl (S)-4-chloro-3-hydroxybutanoate and (R)-1-(4-chlorophenyl)-ethanol using Lactobacillus kefir as biocatalyst were optimised. The two first alcohols are essential building blocks for cholesterol lowering agents. A frequent problem in this syntheses is given by the low water solubility of the substrates, as well as inhibitory effects of the substrates or the products. The approach to overcome possible mass transfer limitations without use of a water-immiscible organic solvents is the dispersion of the pure substrate in the bioreaction system. A high interfacial area of the two liquid phases is achieved by the provision of small micro-droplets in the stirred system. Furthermore studies on optimal reaction conditions were performed to avoid possible inhibitory effects. By this the development of suitable substrate feeding strategies was enabled. For all investigated syntheses improvements in respect to the reference processes were achieved, this at high stereoselectivities. For the tert-butyl (3R,5S)-6-chloro-dihydroxyhexanoate synthesis, for instance, an improvement by a factor of 14 was obtained for the concentration, while for the space-time yield an improvement by the factor of 6 was achieved

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112 hlm, 21c

Preparation of enantiopure (R)-hydroxy metabolite of denbufylline using immobilized Lactobacillus kefiri DSM 20587 as a catalyst

Lactobacillus kefiri DSM 20587 cells were immobilized in calcium alginate and carrageenan. The immobilized cells were used as biocatalysts for the enantioselective reduction of the methyl ketone group of denbufylline to synthesize the enantiopure (R)-hydroxy metabolite: (-)-1,3-dibutyl-7-((2 R)-hydroxypropyl)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione (1). The experimental conditions for the biotransformation were optimized. As denbufylline is insoluble in aqueous media, the influence of cosolvents (dimethylsulfoxide (DMSO), acetonitrile) and different concentrations of each solvent in the reaction mixture on the yield and enantiomeric excess of the final biotransformation product was studied. The maximum biotransformation yield (96-98%) and highest enantioselectivity (96% ee) for the obtained metabolite were reached using DMSO as a cosolvent at a concentration of 7.5% (v/v) in the presence of L. kefiri immobilized either in calcium alginate or in carrageenan. The absolute configuration of the stereogenic center of 1 was determined by applying Mosher's method. Chirality 2009