Tissue functions mediated by β3-adrenoceptors—findings and challenges

As β3-adrenoceptor agonists metamorphose from experimental tools into therapeutic drugs, it is vital to obtain a comprehensive picture of the cell and tissue functions mediated by this receptor subtype in humans. Human tissues with proven functions and/or a high expression of β3-adrenoceptors include the urinary bladder, the gall bladder, and other parts of the gastrointestinal tract. While several other β3-adrenoceptor functions have been proposed based on results obtained in animals, their relevance to humans remains uncertain. For instance, β3-adrenoceptors perform an important role in thermogenesis and lipolysis in rodent brown and white adipose tissue, respectively, but their role in humans appears less significant. Moreover, the use of tools such as the agonist BRL 37344 and the antagonist SR59230A to demonstrate functional involvement of β3-adrenoceptors may lead in many cases to misleading conclusions as they can also interact with other β-adrenoceptor subtypes or even non-adrenoceptor targets. In conclusion, we propose that many responses attributed to β3-adrenoceptor stimulation may need re-evaluation in the light of the development of more selective tools. Moreover, findings in experimental animals need to be extended to humans in order to better understand the potential additional indications and side effects of the β3-adrenoceptor agonists that are beginning to enter clinical medicine

Regional Practice Variation and Outcomes in the Standard Versus Accelerated Initiation of Renal Replacement Therapy in Acute Kidney Injury (STARRT-AKI) Trial: A Post Hoc Secondary Analysis

OBJECTIVES: Among patients with severe acute kidney injury (AKI) admitted to the ICU in high-income countries, regional practice variations for fluid balance (FB) management, timing, and choice of renal replacement therapy (RRT) modality may be significant. DESIGN: Secondary post hoc analysis of the STandard vs. Accelerated initiation of Renal Replacement Therapy in Acute Kidney Injury (STARRT-AKI) trial (ClinicalTrials.gov number NCT02568722). SETTING: One hundred-fifty-three ICUs in 13 countries. PATIENTS: Altogether 2693 critically ill patients with AKI, of whom 994 were North American, 1143 European, and 556 from Australia and New Zealand (ANZ). INTERVENTIONS: None. MEASUREMENTS AND MAIN RESULTS: Total mean FB to a maximum of 14 days was +7199 mL in North America, +5641 mL in Europe, and +2211 mL in ANZ (p < 0.001). The median time to RRT initiation among patients allocated to the standard strategy was longest in Europe compared with North America and ANZ (p < 0.001; p < 0.001). Continuous RRT was the initial RRT modality in 60.8% of patients in North America and 56.8% of patients in Europe, compared with 96.4% of patients in ANZ (p < 0.001). After adjustment for predefined baseline characteristics, compared with North American and European patients, those in ANZ were more likely to survive to ICU (p < 0.001) and hospital discharge (p < 0.001) and to 90 days (for ANZ vs. Europe: risk difference [RD], -11.3%; 95% CI, -17.7% to -4.8%; p < 0.001 and for ANZ vs. North America: RD, -10.3%; 95% CI, -17.5% to -3.1%; p = 0.007). CONCLUSIONS: Among STARRT-AKI trial centers, significant regional practice variation exists regarding FB, timing of initiation of RRT, and initial use of continuous RRT. After adjustment, such practice variation was associated with lower ICU and hospital stay and 90-day mortality among ANZ patients compared with other regions

H025 Les récepteurs bêta3-adrénergiques cardiaques comme nouvelle cible thérapeutique de la cardiomyopathie dilatée

IntroductionLe système β-adrénergique est altéré dans la cardiomyopathie dilatée (CMD). Ces altérations sont connues au stade terminal de la CMD mais peu de données existent sur l’implication relative des différents sous-types de récepteurs β- adrénergiques (β -AR) dans l’évolution de la pathologie. Les objectifs de ce travail sont de déterminer le rôle des récepteurs β1-, β2- et β3-AR cardiaques au cours du développement de la CMD non- ishémique conduisant à une insuffisance cardiaque.Matériels et MéthodesLe modèle de rat en CMD est développé par intoxication à la doxorubicine (dose cumulée totale: 15 mg.kg-1) et validé par des études morphologiques et des mesures in vivo (boucles pression-volume). Les transcrits codant les récepteurs β1-, β2- et β3- AR ont été quantifiés par RT-PCR quantitative en temps réel et la contractilité cardiaque ex vivo a été évaluée en réponse à une stimulation β -AR globale ou β3 -AR.RésultatsLes rats CMD présentent, en comparaison avec les rats contrôles, une dilatation ventriculaire gauche, une diminution de la fraction d’éjection cardiaque (-14,83 %, n = 8-14, p < 0,005) et une augmentation des résistances périphériques. Les transcrits des récepteurs β1 -AR dans le ventricule gauche (+ 36 %, n = 8, p < 0,05) et les transcrits des récepteurs β3 -AR dans les ventricules gauche et droit (+ 358 % et + 113 %, n = 8, p < 0,05) sont augmentés comparativement aux contrôles. Les paramètres ex vivo obtenus sur cœur isolé perfusé sont résumés dans le tableau ci-joint.ConclusionLa CMD induit une surexpression des gènes codant les récepteurs β3- AR cardiaques, associée à une augmentation des effets inotrope et lusitrope négatifs. Ces résultats expliqueraient, en partie, les altérations de la réponse à l’isoprénaline obtenues dans notre modèle. La surexpression du récepteur β3 -AR pourrait ouvrir de nouvelles perspectives thérapeutiques quant-à la prise en charge précoce de la CMD