The histopathological spectrum of acute generalized exanthematous pustulosis (AGEP) and its differentiation from generalized pustular psoriasis

Background: Acute generalized exanthematous pustulosis (AGEP) represents a severe, acute, pustular skin reaction that is most often induced by drugs. AGEP can be difficult to differentiate from generalized pustular psoriasis (GPP) both clinically and histopathologically. We present a systematic description of the histopathological spectrum of AGEP and GPP with a focus on discriminating features. Materials and methods: A retrospective, descriptive, comparative histopathological study was completed utilizing step sections of 43 biopsies of 29 cases with a validated diagnosis of probable or definite AGEP and 24 biopsies of 19 cases with an established diagnosis of GPP. Results: In AGEP, biopsies from erythema and pustules showed minor differences, whereas histopathology of the acute stage of GPP showed major differences compared to the chronic stage. Comparing AGEP and GPP, the presence of eosinophils, necrotic keratinocytes, a mixed interstitial and mid-dermal perivascular infiltrate and absence of tortuous or dilated blood vessels were in favor of AGEP. Moreover, chronic GPP was characterized by prominent epidermal psoriatic changes. The frequency of a psoriatic background of AGEP patients in our study was higher than that of psoriasis in the general population. However, histopathology of a subgroup of AGEP patients with a personal history of psoriasis revealed no significant differences from the other AGEP patients. Conclusions: The spectrum of histopathological features of both AGEP and GPP is presented. Despite considerable overlap, subtle consistent histopathological differences and the grade of severity of specific features can help in differentiation. We could neither substantiate earlier reports that follicular pustules exclude AGEP nor did we see vasculitis as a specific feature in AGEP. Our study also supports the concept that AGEP is a separate entity that is distinct from GPP. Kardaun SH, Kuiper H, Fidler V, Jonkman MF. The histopathological spectrum of acute generalized exanthematous pustulosis (AGEP) and its differentiation from generalized pustular psoriasis

Complement receptor 2 is expressed in neural progenitor cells and regulates adult hippocampal neurogenesis

Injury and inflammation are potent regulators of adult neurogenesis. As the complement system forms a key immune pathway that may also exert critical functions in neural development and neurodegeneration, we asked if complement receptors regulate neurogenesis. We discovered that complement receptor 2 (CR2), classically known as a co-receptor of the B lymphocyte antigen receptor, is expressed in adult neural progenitor cells (NPCs) of the dentate gyrus. Two of its ligands, C3d and interferon-α (IFN-α), inhibited proliferation of wildtype NPCs but not NPCs derived from mice lacking Cr2 (Cr2(−/−)) indicating functional Cr2 expression. Young and old Cr2(−/−) mice exhibited prominent increases in basal neurogenesis compared with wildtype littermates, while intracerebral injection of C3d resulted in fewer proliferating neuroblasts in wildtype than in Cr2(−/−) mice. We conclude that Cr2 regulates hippocampal neurogenesis and propose that increased C3d and IFN-α production associated with brain injury or viral infections may inhibit neurogenesis

Yhdyskuntien vedenhankinnan tulevaisuuden vaihtoehdot

"Yhdyskuntien vedenhankinnan tulevaisuuden vaihtoehdot" -selvityksessä tarkastellaan vedenhankinnan nykytilannetta ja arvioidaan kehityssuuntia vuoteen 2030 asti. Pääosin tarkastelussa on käytetty alueellisten ympäristökeskusten mukaista jakoa. Suomessa vedenhankinnassa käytetään pohjavettä, pintavettä ja tekopohjavettä. Nämä kaikki ovat käytössä varmasti myös tulevaisuudessa, mutta niiden suhteelliset osuudet tulevat muuttumaan. Alueelliset väestömuutokset tuovat oman haasteensa vesihuollolle samoin kuin ilmastonmuutos. Toisaalta vedenhankinnan tekniikat kehittyvät jatkuvasti luoden uusia mahdollisuuksia mm. vesilähteiden valinnalle. Pintavesi tulee säilymään erityisesti pääkaupunkiseudulla pääasiallisena vedenlähteenä. Pintaveden osuuden talousvedestä arvioidaan vuonna 2030 olevan noin 25 %, riippuen siitä, mitkä laitokset mahdollisesti siirtyvät pohjaveden käyttöön. Tekopohjaveden osuus tulee kasvamaan myös 25 %:iin Turun ja Tampereen seudullisten pohjavesihankkeiden myötä. Valtakunnallisesti tarkasteltuna pohjaveden osuus pysyy noin 50 %:ssa. Vesihuoltolaitosten määrä vähenee, mutta käyttäjien määrä kasvaa hieman. Tulevaisuuden haasteita tulevat olemaan mm. loma-asutuksen ja matkailun vesihuollon järjestäminen sekä vesihuollon toimintavarmuuden ja palvelujen laatuvaatimusten täyttäminen

Characterization of amoxicillin‐ and clavulanic acid‐specific T cells in patients with amoxicillin‐clavulanate–induced liver injury

Drug‐induced liver injury (DILI) frequently has a delayed onset with several human leukocyte antigen (HLA) genotypes affecting susceptibility, indicating a potential role for the adaptive immune system in the disease. The aim of this study was to investigate whether drug‐responsive T lymphocytes are detectable in patients who developed DILI with the combination, antimicrobial amoxicillin‐clavulanate. Lymphocytes from 6 of 7 patients were found to proliferate and/or secrete interferon‐gamma (IFN‐γ) when cultured with amoxicillin and/or clavulanic acid. Amoxicillin (n = 105) and clavulanic acid (n = 16) responsive CD4+ and CD8+ T‐cell clones expressing CCR, chemokine (C‐C motif) receptor 4, CCR9, and chemokine (C‐X‐C motif) receptor 3 were generated from patients with and without HLA risk alleles; no cross‐reactivity was observed between the two drug antigens. Amoxicillin clones were found to secrete a heterogeneous panel of mediators, including IFN‐γ, interleukin‐22 and cytolytic molecules. In contrast, cytokine secretion by the clavulanic acid clones was more restricted. CD4+ and CD8+ clones were major histocompatability complex class II and I restricted, respectively, with the drug antigen being presented to CD4+ clones in the context of HLA‐DR molecules. Several pieces of evidence indicate that the clones were activated by a hapten mechanism: First, professional antigen‐presenting cells (APCs) were required for optimal activation; second, pulsing APCs for 4‐16 hours activated the clones; and third, inhibition of processing abrogated the proliferative response and cytokine release. Conclusion: Both amoxicillin‐ and clavulanic acid–specific T cells participate in the liver injury that develops in certain patients exposed to amoxicillin‐clavulanate. (Hepatology 2015;62:887‐899

Induction of autophagy is a key component of all-trans-retinoic acid-induced differentiation in leukemia cells and a potential target for pharmacological modulation

Acute myeloid leukemia (AML) is characterized by the accumulation of immature blood cell precursors in the bone marrow. Pharmacologically overcoming the differentiation block in this condition is an attractive therapeutic avenue, which has achieved success only in a subtype of AML, acute promyelocytic leukemia (APL). Attempts to emulate this success in other AML subtypes have thus far been unsuccessful. Autophagy is a conserved protein degradation pathway with important roles in mammalian cell differentiation, particularly within the hematopoietic system. In the study described here, we investigated the functional importance of autophagy in APL cell differentiation. We found that autophagy is increased during all-trans-retinoic acid (ATRA)-induced granulocytic differentiation of the APL cell line NB4 and that this is associated with increased expression of LC3II and GATE-16 proteins involved in autophagosome formation. Autophagy inhibition, using either drugs (chloroquine/3-methyladenine) or short-hairpin RNA targeting the essential autophagy gene ATG7, attenuates myeloid differentiation. Importantly, we found that enhancing autophagy promotes ATRA-induced granulocytic differentiation of an ATRA-resistant derivative of the non-APL AML HL60 cell line (HL60-Diff-R). These data support the development of strategies to stimulate autophagy as a novel approach to promote differentiation in AML

β-lactam hypersensitivity involves expansion of circulating and skin-resident Th22 cells

Background: β-lactam hypersensitivity has been classified according to the phenotype and function of drug-specific T-cells; however, new T-cell subsets have not been considered. Objective: The objective of this study was use piperacillin as a model of β-lactam hypersensitivity to study the nature of the drug-specific T-cell response induced in the blood and skin of hypersensitive patients and healthy volunteers. Methods: Drug-specific T-cells were cloned from blood and inflamed skin and cellular phenotype and function was explored. Naïve T cells from healthy volunteers were primed to piperacillin, cloned and subjected to the similar analyses. Results: PBMC and T-cell clones (n=570, 84% CD4+) from blood of piperacillin hypersensitive patients proliferated and secreted Th1/2 cytokines alongside IL-22 following drug stimulation. IL-17A secretion was not detected. Drug-specific clones from inflamed skin (n=96, 83% CD4+) secreted a similar profile of cytokines, but displayed greater cytolytic activity, secreting perforin, granzyme B and Fas L when activated. Blood- and skin-derived clones expressed high levels of skin-homing chemokine receptors and migrated in the presence of the ligands CCL17 and CCL27. Piperacillin-primed naïve T-cells from healthy volunteers also secreted IFN-γ, IL-13, IL-22 and cytolytic molecules. Aryl hydrocarbon (ArH) receptor blockade prevented differentiation of the naïve T-cells into antigen-specific Il-22 secreting cells. Conclusion: Together our results reveal that circulating and skin resident antigen-specific IL-22 secreting T-cells are detectable in patients with β-lactam hypersensitivity. Furthermore, differentiation of naïve T-cells into antigen-specific Th22 cells is dependent on ArH receptor signalling

Perustilaselvitys direktiivilaitosten ympäristölupaharkinnassa ja pilaantuneen ympäristön puhdistamista koskevassa sääntelyssä

Tutkielman aiheena on teollisuuspäästödirektiiviin perustuva perustilaselvitys, joka on Suomessa pantu täytäntöön ympäristönsuojelulain kokonaisuudistuksen yhteydessä. Perustilaselvityksellä tarkoitetaan ympäristön tilainventaariota, jolla selvitetään direktiivilaitosten toimintaan liittyvien merkityksellisten vaarallisten aineiden maaperälle ja pohjavedelle aiheuttama muutos. Euroopan komission mukaan perustilaselvitys on työkalu, jonka avulla pilaantuneen ympäristön ennallistamisen tavoitetaso voidaan teollisen toiminnan päätyttyä määrittää. Tutkielman tavoitteena on selvittää perustilaselvityssääntelyn aiheuttama oikeustilan muutos sekä arvioida selvityksen soveltuvuutta suomalaiseen ympäristölupaharkintaan ja pilaantuneita alueita koskevaan sääntelyyn. Tutkielmassa on lyhyesti esitelty muissa jäsenvaltioissa valittuja toimeenpanoratkaisuja ja arvioitu Suomessa valitun implementointiratkaisun onnistumista suhteessa sääntelyn tavoitteisiin. Aineistona on teollisuuspäästödirektiivin ja ympäristönsuojelulakia koskevan hallituksen esityksen lisäksi käytetty perustilaselvitystä koskevia komission ja ympäristöministeriön ohjeita ja soveltuvissa määrin oikeuskirjallisuutta, joka pääsääntöisesti on peräisin ajalta ennen ympäristönsuojelulain voimaantuloa 1.9.2014. Kirjallisuuden on katsottu olevan käyttökelpoista, koska pilaantuneen ympäristön puhdistamista koskeva sääntely on ympäristönsuojelulain kokonaisuudistuksessa säilytetty pääosin ennallaan. Tutkielma on luonteeltaan lainopillinen, ongelmakeskeinen esitys, joka sijoittuu tutkimuskysymystensä, metodologiansa ja tavoitteidensa johdosta ympäristöoikeuden alalle. Tutkielman perusteella voidaan todeta, että perustilaselvityssääntely ei täysin sovellu suomalaisen ympäristön pilaantumista koskevaan sääntely-ympäristöön. Perustilaselvityksen laatimista koskeva sääntely ja ohjeistus on toteutettu teollisuuspäästödirektiivin tavoitteiden mukaisesti, mutta sääntely on tulkinnanvaraista. Perustilan palauttamista koskeva sääntely on perustilasääntelyn ongelmakohta eikä toiminnan lopettamisvaiheeseen liittyvästä menettelystä sen perusteella synny selkeää kuvaa. Perustilaselvityksen laatiminen voi olla vaikea tehtävä, koska toiminnanharjoittajilta edellytetään vaarallisten aineiden maaperälle ja pohjavedelle mahdollisesti aiheuttaman pilaantumisriskin syvällistä arviointia. Selvityksen mahdolliset hyödyt liittyvät sen ympäristönsuojelullisiin vaikutuksiin. Toiminnanharjoittajien selvilläolovelvollisuus korostuu ja perustilaselvitysten avulla saadaan ajantasaista tietoa maaperän ja pohjaveden tilasta. Tietojen avulla ennaltaehkäisymenetelmiä ja parempia tekniikoita voidaan edelleen kehittää. Maaperän ja pohjaveden laatuinventaariona perustilaselvityksen laatiminen tukee alueiden ennallistamista niiden yksilölliset tarpeet huomioivalla tavalla. Selvitys tarjoaa lupaharkinnassa käytettäväksi aikaisempaa kattavamman ympäristön tilaa koskevan aineiston