Pharmacokinetic aspects of retinal drug delivery

Drug delivery to the posterior eye segment is an important challenge in ophthalmology, because many diseases affect the retina and choroid leading to impaired vision or blindness. Currently, intravitreal injections are the method of choice to administer drugs to the retina, but this approach is applicable only in selected cases (e.g. anti-VEGF antibodies and soluble receptors). There are two basic approaches that can be adopted to improve retinal drug delivery: prolonged and/or retina targeted delivery of intravitreal drugs and use of other routes of drug administration, such as periocular, suprachoroidal, sub-retinal, systemic, or topical. Properties of the administration route, drug and delivery system determine the efficacy and safety of these approaches. Pharmacokinetic and pharmacodynamic factors determine the required dosing rates and doses that are needed for drug action. In addition, tolerability factors limit the use of many materials in ocular drug delivery. This review article provides a critical discussion of retinal drug delivery, particularly from the pharmacokinetic point of view. This article does not include an extensive review of drug delivery technologies, because they have already been reviewed several times recently. Instead, we aim to provide a systematic and quantitative view on the pharmacokinetic factors in drug delivery to the posterior eye segment. This review is based on the literature and unpublished data from the authors' laboratory.Peer reviewe

Orthorexia, a contemporary hypocondria ?

Cette recherche s'intéresse à l'orthorexie, l'obsession « d'une alimentation saine » et en négatif l'angoisse d'une « alimentation malsaine ». L'orthorexie est aujourd'hui une réalité clinique majeure, mais peu travaillée par la recherche. Le présent travail va donc s'attacher à explorer cette problématique en vue d'essayer d'en dessiner les contours ainsi que les mécanismes psychologiques y afférant. Pour ce faire, nous proposons un regard pluriel inhérent à la problématique, issu de la psychologie clinique, de la nutrition et de la sociologie. D'un point de vue psychologique l'orthorexie partage des points communs avec plusieurs autres psychopathologies, l'anorexie, l'hypocondrie ou encore les troubles obsessionnels, ce qui rend sa définition complexe. De plus, le caractère « pathologique » de l'orthorexie est aussi questionné, puisque l'alimentation « saine » est aujourd'hui un enjeu de santé et de société important. Ainsi plusieurs questions émergent, l'orthorexie est-elle une problématique à part entière ? L'orthorexie est-elle une forme atypique d'une autre problématique ? L'orthorexie peut-elle être qualifiée de pathologique ? N'est-elle finalement pas qu'une anorexie socialement acceptée ? Plus que de s'intéresser uniquement à la définition nosographique de l'orthorexie, ce travail de recherche s'intéresse à comprendre les processus psychiques en jeu de l'orthorexie pour ouvrir la réflexion clinique sur cette problématique. Une analyse métapsychologique du phénomène orthorexique (mécanismes de défense, analyse topique, dynamique économique....) sera menée et permettra d'éclairer d'un autre regard les questionnements soulevés par l'orthorexie. A l'appui d'entretien de recherche, nous mettrons en lumière le fait que l'orthorexie recouvre aujourd'hui des réalités très différentes. Nous proposerons ainsi de rapprocher l'orthorexie de l'hypocondrie et distinguer la pluralité des réalités psychiques que recouvre le terme d' orthorexie aujourd'hui.This research focuses on orthorexia, the obsession "with a healthy diet" and negatively the anxiety of an "unhealthy diet". Orthorexia is today a major clinical reality, but seems little studied by research. The present work will therefore endeavour to explore this problem in order to try drawing its contours as well as the psychological mechanisms relating to it. To do this, we offer a plural look inherent to the problem, from clinical psychology, nutrition and sociology. From a psychological point of view, orthorexia shares commonalities with several other psychopathologies such as anorexia, hypochondria or even obsessive disorders, which makes its definition complex. In addition, the "pathological" nature of orthorexia is also questioned, since "healthy" food is today an important health and social issue. Thus several questions emerge, is orthorexia a separate problem? Is orthorexia an atypical form of another problem? Is it not just socially accepted anorexia after all? Can orthorexia be qualified as pathological? More than being interested only in the nosographic definition of orthorexia, this research work is interested in understanding the psychic processes involved in orthorexia to open up clinical reflection on this problem. A metapsychological analysis of the orthorexic phenomenon (defence mechanisms, topical analysis, economic dynamics, etc.) will be carried out and will shed new light on the questions raised by orthorexia. In support of research interviews, we will highlight the fact that orthorexia covers very different realities today. We will thus propose to bring orthorexia closer to hypochondria and to distinguish the plurality of psychic realities covered by the term orthorexia today

Functional and molecular identification of a transporter of psychotropic and drugs of abuse

Le système nerveux central est un organe privilégié et protégé, notamment grâce à l’existence des barrières histologiques entre le sang et les tissus nerveux. La barrière-hémato encéphalique (BHE) et la barrière hémato-rétinienne (BHR) séparent respectivement le parenchyme cérébral et la rétine des composés contenus dans l’espace vasculaire, grâce à l’expression de jonctions serrées et de transporteurs membranaires permettant une régulation spécifique des échanges entre le sang et le parenchyme nerveux. Ce travail a porté sur l’étude d’un nouveau transporteur de cations organiques mis en évidence fonctionnellement à la BHE de la souris. Ce transporteur appartenant très probablement à la superfamille des solute carrier (SLC), fonctionne comme un antiport proton. Actuellement, sa présence ne peut être démontrée que de façon fonctionnelle car son identité moléculaire est encore inconnue. Cet antiport proton constitue un nouvel acteur de la perméabilité cérébrale et ouvre une nouvelle voie d’accès au cerveau. Nous nous sommes tout d’abord attachés à approfondir les connaissances fonctionnelles de ce transporteur en étudiant de nouveaux substrats et tissus d’expression. Le transport cérébral de psychotropes a été étudié in vivo par la technique de perfusion carotidienne in situ chez la souris et in vitro grâce à une lignée de cellules endothéliales cérébrales humaines immortalisées (hCMEC/D3). Nous avons démontré que la haute perméabilité cérébrale de la cocaïne fait intervenir à la fois une diffusion passive et surtout une diffusion médiée par un antiport proton. La vitesse d’entrée des substances d’abus dans le cerveau est associée à un plus fort risque d’addiction et fait de ce transporteur un nouvel acteur critique de la régulation du passage cérébral. En effet, d’autres substances comme la nicotine et certaines amphétamines comme le MDPV et l'ecstasy sont également des substrats de cet antiport. Ce transporteur apparaît comme une cible pharmacologique potentielle dans la prise en charge de toxicomanies. Malgré la diversité chimique et pharmacologique d’interactions des composés avec cet antiport, les concentrations nécessaires pour l’inhiber dépassent celles retrouvées dans le sang. Pour aider l’identification d’inhibiteurs sélectifs et efficaces nous avons développé un modèle pharmacophorique d’inhibiteurs du transporteur à partir de données générées in vitro et de l’approche FLAPpharm. Ce modèle semble prédictif de nouveaux composés pouvant constituer de meilleurs inhibiteurs de ce transporteur. L’étude des échanges in vivo au niveau du tissu nerveux nous a menés à étudier l’impact de transporteurs ABC et de l’antiport-proton au niveau cérébral et rétinien à l’aide de substances spécifiques ou de substrats mixtes comme le vérapamil. L’antiport proton est fonctionnel au niveau de la BHR et transporte notamment la clonidine, le DPH et le vérapamil. Cependant, dans le cas d’un substrat mixte P-gp et SLC (ex : vérapamil), ce transport d’influx n’est visible à la BHE que lorsque la P-gp est neutralisée. Au contraire, à la BHR l’influx lié à cet SLC est visible naturellement. L’impact de la P-gp à la BHR étant 6.3-fois plus faible ce processus est probablement moins masqué. Cette étude illustre la difficulté actuelle de prédire l’impact fonctionnel d’un transporteur pour des substrats multi-spécifiques et l’existence d’une priorisation du transport. Enfin, nous avons essayé d’identifier l’antiport proton au niveau moléculaire par une méthode de photo-activation à l’aide d’un composé adapté. Cette méthode s’est avérée efficace pour fixer une molécule sur le transporteur, permettant par la suite de l’isoler plus facilement. En conclusion, ce travail a permis de mettre en évidence l’importance de l’antiport proton dans la distribution cérébrale de psychotropes et d’ouvrir de nouvelles perspectives dans l’addiction et la compréhension du transport de substrats multi-spécifiques.The central nervous system is a privilege organ protected by histological barriers between the blood and the nervous tissue. The blood-brain barrier (BBB) and the blood-retinal barrier (BRB) separate cerebral parenchyma and retina from the circulating blood and both express tight junctions and membrane transporters, allowing a precise regulation of the exchanges between the blood and nervous tissues. We studied a new cationic transporter functionally evidenced at the mouse BBB. This molecularly unknown transporter belong to the solute carrier super family (SLC) and is a proton antiporter. It could constitute a new actor in the cerebral permeability and may be a new brain access pathway. First, we worked on the functional identification studying new substrates and new localization. Psychotropic brain transport was studied in vivo by brain in situ perfusion on mouse and in vitro with human immortalized endothelial cells (hCMEC/D3). We showed that cocaine brain entry depends on passive diffusion but also mainly on a proton antiporter. Brain entry rate of drugs of abuse is associated with modulation of addiction liability, making this transporter a new component of brain entry of cocaine, and also nicotine and some amphetamines such as ecstasy and MDPV. This proton antiporter appears to be a new potential target in addiction. Various chemical entities interact with this transporter; however concentrations used to inhibit the transporter are much higher than the one possibly found in the blood. In order to help find or design new selective and potent inhibitors, we developed a pharmacophore model of the proton antiporter inhibitors using in vitro data and the FLAPpharm approach. The model predicts well new possible inhibitors of this transporter. We also studied the impact of the ABC transporters and the proton antiporter at the BBB and the BRB using specific or multi-specific substrates such as verapamil. The proton antiporter is functionally expressed at the BRB and transports clonidine, DPH and verapamil. However, for the multi-specific (P-gp and SLC) compound verapamil, influx transport by the proton antiporter is visible at the BBB only when P-gp efflux is neutralized. On the contrary, at the BRB, the proton antiporter influx is always visible. This is certainly due to the lower impact (by 6.3 fold) of P-gp at the BRB compared to the BBB. These results show the difficulty to predict the functional impact of a transporter for multi-specific compounds and a probable transport prioritization. Finally we worked on the molecular identification of the proton antiporter using a photolabeling method. This work evidenced the importance of the proton antiporter in the brain distribution of psychotropic and drugs of abuse and opened toward new perspectives in addiction and transport comprehension

Louise de Savoie, régente et mère du roi : l’investissement symbolique de l’espace curial

Chapy Aubrée. Louise de Savoie, régente et mère du roi : l’investissement symbolique de l’espace curial. In: Réforme, Humanisme, Renaissance, n°79, 2014. pp. 65-84

Anne de France, Louise de Savoie, inventions of a women's power

A la fin du Moyen Âge et au début de la Renaissance, les femmes s‟affirment en politique, notamment comme régentes. Anne de France, fille de Louis XI et soeur de Charles VIII ainsi que Louise de Savoie, mère de François Ier, s‟illustrent par leur action à la tête du royaume et par leur puissance. Sous leur influence, la régence s‟invente, se construit et s‟institutionnalise. Pratique empirique du gouvernement, elle ne cesse d‟évoluer et de se métamorphoser. La prise de pouvoir par les femmes implique un questionnement sur l‟autorité et sur la souveraineté du roi et génère des contestations. La régence s‟ancre dans le sang, dans l‟amour et dans le droit, qui légitiment celles qui l‟exercent.Ce pouvoir se construit sur des réseaux et avec l‟appui du roi. Il s‟édifie sur diverses stratégies qui ont comme idéal éthique et politique une pratique du pouvoir fondée sur la vertu, la prudence et la feinte. La régence féminine est un pouvoir aux multiples facettes. Parole et écrit, images et gestes, signes et symboles, histoire et mythes sont autant d‟outils pour celles qui le pratiquent.At the turn of Middle Ages and of the Renaissance women asserted themselves in the field of politics and more specifically as regents. Anne of France, daughter of Louis XI and sister of Charles VIII as well as Louise of Savoy, mother of Francis I distinguished themselves by their action at the head of the kingdom and by the power, which they attained. Under their influence, regency was invented, established itself and became an institution. As an empirical practice it kept undergoing advances and transformation.Women‟s taking and holding the reins of power prompted pondering the king‟s sovereignty and authority as well as it engendered controversy. Regency rested on royal descent and blood, on love and law, which conferred legitimacy to those who exercised it.This power was built through alliances and networks and in the case of Louise of Savoy with the king‟s support. The exercise of a regency by a woman involved a multifaceted power. Speech and written works

Stress en intervention pédiatrique pour l’IADE en SMUR polyvalent

Introduction : L’enfant est une personne à part entière et le voir en danger met en jeu des émotions chez les soignants. Les interventions pédiatriques sont rares pour les IADE travaillant en SMUR polyvalent et génèrent bien souvent du stress.Objectif : L’objectif principal de cette recherche est de comprendre comment l’IADE en SMUR polyvalent peut gérer son stress lors d’une intervention pédiatrique.Méthode : Une enquête qualitative à l’aide d’entretiens semi-directifs a été réalisée auprès de six IADE ayant une expérience en SMUR polyvalent. Les professionnels ont été sélectionnés en fonction de leur expérience, leur âge et leur lieu d’exercice. Afin d’interpréter les résultats, une grille d’analyse a été élaborée.Résultat : La notion de stress ainsi que les répercussions physiques et émotionnelles associées sont présentes dans tous les entretiens. Pour faire face à ces situations, l’infirmier anesthésiste met en place une stratégie d’anticipation et s’appuie sur son expérience, ses formations et sur l’équipe. Cependant, dans certaines circonstances, l’IADE peut vite se sentir démuni et dépassé et ses compétences ne suffisent plus à gérer son stress.Conclusion : Pour conclure, l’infirmier anesthésiste, grâce à différents facteurs arrive à concilier le stress avec les interventions pédiatriques. Ces prises en charge spécifiques demandent la mobilisation d’un ensemble de compétences pratiques, théoriques et relationnelles. Au fil de ce travail, une nouvelle problématique est apparue sur la gestion du stress post traumatique après des interventions marquantes