Notch1 modulates timing of G1-S progression by inducing SKP2 transcription and p27Kip1 degradation

Cyclin-dependent kinase inhibitors (CKIs) and Notch receptor activation have been shown to influence adult stem cells and progenitors by altering stem cell self-renewal and proliferation. Yet, no interaction between these molecular pathways has been defined. Here we show that ligand-independent and ligand-dependent activation of Notch1 induces transcription of the S phase kinase–associated protein 2 (SKP2), the F-box subunit of the ubiquitin-ligase complex SCFSKP2 that targets proteins for degradation. Up-regulation of SKP2 by Notch signaling enhances proteasome-mediated degradation of the CKIs, p27Kip1 and p21Cip1, and causes premature entry into S phase. Silencing of SKP2 by RNA interference in G1 stabilizes p27Kip1 and p21Cip1 and abolishes Notch effect on G1-S progression. Thus, SKP2 serves to link Notch1 activation with the cell cycle machinery. This novel pathway involving Notch/SKP2/CKIs connects a cell surface receptor with proximate mediators of cell cycle activity, and suggests a mechanism by which a known physiologic mediator of cell fate determination interfaces with cell cycle control

Retroelement decay by the exonuclease XRN1 is a viral mimicry dependency in cancer

Viral mimicry describes the immune response induced by endogenous stimuli such as double-stranded RNA (dsRNA) from endogenous retroelements. Activation of viral mimicry has the potential to kill cancer cells or augment anti-tumor immune responses. Here, we systematically identify mechanisms of viral mimicry adaptation associated with cancer cell dependencies. Among the top hits is the RNA decay protein XRN1 as an essential gene for the survival of a subset of cancer cell lines. XRN1 dependency is mediated by mitochondrial antiviral signaling protein and protein kinase R activation and is associated with higher levels of cytosolic dsRNA, higher levels of a subset of Alus capable of forming dsRNA, and higher interferon-stimulated gene expression, indicating that cells die due to induction of viral mimicry. Furthermore, dsRNA-inducing drugs such as 5-aza-2'-deoxycytidine and palbociclib can generate a synthetic dependency on XRN1 in cells initially resistant to XRN1 knockout. These results indicate that XRN1 is a promising target for future cancer therapeutics

KDM5 demethylases suppress R-loop-mediated ‘viral mimicry’ and DNA damage in breast cancer cells

Tumors with low expression of interferon-stimulated genes (ISG) and antigen presentation (AP) genes respond relatively poorly to current immunotherapies. One of the early hallmarks of cancer is DNA hypomethylation in genomic repeat regions that can result in the expression of normally silenced endogenous ‘viral’ elements. Such epigenetic changes have the potential to augment anti-tumor immune responses as well as reduce tumor cell fitness through the generation of aberrant nucleic acid species (NAS) and consequent activation of NAS-sensing pathways. Therefore, tumor evolution should favor additional selective events that suppress NAS generation, possibly yielding specific therapeutic vulnerabilities. Here, we show that the lysine demethylase 5 (KDM5) family of epigenetic regulatory enzymes suppresses R-loop formation in genomic repeat regions specifically in cancer cells. We find that KDM5 inhibition in luminal breast cancer cells results in R-loop-mediated DNA damage, reduced cell fitness, and an increase in ISG and AP signatures as well as cell surface major histocompatibility complex (MHC) class I, mediated by RNA:DNA hybrid activation of the CGAS/STING pathway. KDM5 inhibition does not result in DNA damage or activation of the CGAS/STING pathway in normal breast epithelial cells, suggesting that KDM5 inhibitors may enable a wide therapeutic window in this setting, compared to STING agonists or type I interferons. These findings provide new insights into the interplay between epigenetic regulation of genomic repeats, R-loop formation, innate immunity, and cell fitness in the context of cancer evolution and therapeutic vulnerability

CSR och lönsamhet i tre dimensioner : Praktiska exempel, Economic Value Added och tidigare forskning

Title: CSR and profitability in three dimensions – practical examples, Economic Value Added and previous research Authors: Linda-Marie Emilsson & Martina Classon Subject: Business Administration Date: 2011-05-26 Mentor: Krister Bredmar Problem description: Scientists have for a very long time disagreed about whether or not companies should work with Corporate Social Responsibility (CSR) and if there is any correlation between CSR and profitability. There are mainly three different views according the correlation: CSR have a neutral impact on financial performance, CSR have a positive impact on profitability and CSR have a negative impact on profitability. One of the reasons behind the disagreement is the complexity measuring CSR. Scientist claims that EVA is a measure that can be used to measure the correlation between CSR and profitability.         Purpose: The intention with our essay is to find out if there is any correlation between CSR and profitability. Another intention with our paper is to find out what kind of potential competitive advantages CSR is creating for a company. Method: To achieve the intention the study is based on an inductive approach and a combination of qualitative and quantitative strategies. The empirical data consists of interviews with our respondents and the calculation of the selected companies EVA-value from historical financial statements.   Conclusions: The calculation of Economic Value Added shows a low positive correlation between profitability and CSR. But previous research and the practical examples from the selected companies shows a strong positive correlation between CSR and profitability. The three dimensions together shows that CSR creates value and positively affect the financial performance, due to that we claim a positive correlation between CSR and profitability. CSR is also creating competitive advantages for companies by improving reputation and image, attracting workers, keeping and attracting new customers and also by reducing costs due to eco-efficiency.          Titel: CSR och lönsamhet i tre dimensioner – praktiska exempel, Economic Value Added och tidigare forskning Författare: Linda-Marie Emilsson & Martina Classon Ämne: Företagsekonomi Datum: 2011-05-26 Handledare: Krister Bredmar Problem: Forskare har länge varit oeniga huruvida företag ska ägna sig åt Corporate Social Responsibility (CSR) samt om det ger lönsamhet och konkurrensfördelar. Det finns framförallt tre motstridiga synsätt vad gäller kopplingen mellan CSR och lönsamhet: CSR står i motsättning till lönsamhet, CSR skapar lönsamhet eller att CSR inte har någon påverkan på lönsamheten. En av anledningarna till de olika synsätten är att mätningar av CSR är svåra och resultaten varierar därför brett. Många mätningar på CSR:s koppling till lönsamhet har gjorts med hjälp av traditionella lönsamhetsmått. Forskare anser dock att EVA är ett mer relevant prestationsmått i dagens kontext vid mätning av CSR. Syfte: Syftet mer vår uppsats är att finna svar på om det finns en koppling mellan CSR och lönsamhet utifrån EVA, praktiska exempel från intervjuer med studiens respondenter och tidigare forskning. Vi har också för avsikt att finna de potentiella konkurrensfördelar som ett CSR-arbete inom företaget kan bidra till. Metod: För att uppnå vårt syfte har vår studie utgått ifrån en induktiv ansats med en kombination av kvalitativt och kvantitativt angreppssätt. Den empiriska insamlingen har präglats av intervjuer med våra respondenter samt beräkning av EVA utifrån de utvalda företagens historiska årsredovisningar. Slutsatser: EVA-beräkningen visade en svag positiv korrelation mellan CSR och lönsamhet sett ur ett utvecklingsperspektiv. Tidigare forskning och empirisk insamling av praktiska exempel samt erfarenheter har dock åskådliggjort en starkare positiv koppling. Utifrån dessa tre dimensioner anser vi därför att vi har stöd att påstå att det föreligger en positiv koppling mellan CSR och lönsamhet. CSR kan vidare ge konkurrensfördelar genom att företaget attraherar kompetent personal, attraherar och behåller kunder, skapar en positiv relation till media, ökar ryktet och imagen samt genom eko-effektiva åtgärder som minskar företagets kostnader.

CSR och lönsamhet i tre dimensioner : Praktiska exempel, Economic Value Added och tidigare forskning

Title: CSR and profitability in three dimensions – practical examples, Economic Value Added and previous research Authors: Linda-Marie Emilsson & Martina Classon Subject: Business Administration Date: 2011-05-26 Mentor: Krister Bredmar Problem description: Scientists have for a very long time disagreed about whether or not companies should work with Corporate Social Responsibility (CSR) and if there is any correlation between CSR and profitability. There are mainly three different views according the correlation: CSR have a neutral impact on financial performance, CSR have a positive impact on profitability and CSR have a negative impact on profitability. One of the reasons behind the disagreement is the complexity measuring CSR. Scientist claims that EVA is a measure that can be used to measure the correlation between CSR and profitability.         Purpose: The intention with our essay is to find out if there is any correlation between CSR and profitability. Another intention with our paper is to find out what kind of potential competitive advantages CSR is creating for a company. Method: To achieve the intention the study is based on an inductive approach and a combination of qualitative and quantitative strategies. The empirical data consists of interviews with our respondents and the calculation of the selected companies EVA-value from historical financial statements.   Conclusions: The calculation of Economic Value Added shows a low positive correlation between profitability and CSR. But previous research and the practical examples from the selected companies shows a strong positive correlation between CSR and profitability. The three dimensions together shows that CSR creates value and positively affect the financial performance, due to that we claim a positive correlation between CSR and profitability. CSR is also creating competitive advantages for companies by improving reputation and image, attracting workers, keeping and attracting new customers and also by reducing costs due to eco-efficiency.          Titel: CSR och lönsamhet i tre dimensioner – praktiska exempel, Economic Value Added och tidigare forskning Författare: Linda-Marie Emilsson & Martina Classon Ämne: Företagsekonomi Datum: 2011-05-26 Handledare: Krister Bredmar Problem: Forskare har länge varit oeniga huruvida företag ska ägna sig åt Corporate Social Responsibility (CSR) samt om det ger lönsamhet och konkurrensfördelar. Det finns framförallt tre motstridiga synsätt vad gäller kopplingen mellan CSR och lönsamhet: CSR står i motsättning till lönsamhet, CSR skapar lönsamhet eller att CSR inte har någon påverkan på lönsamheten. En av anledningarna till de olika synsätten är att mätningar av CSR är svåra och resultaten varierar därför brett. Många mätningar på CSR:s koppling till lönsamhet har gjorts med hjälp av traditionella lönsamhetsmått. Forskare anser dock att EVA är ett mer relevant prestationsmått i dagens kontext vid mätning av CSR. Syfte: Syftet mer vår uppsats är att finna svar på om det finns en koppling mellan CSR och lönsamhet utifrån EVA, praktiska exempel från intervjuer med studiens respondenter och tidigare forskning. Vi har också för avsikt att finna de potentiella konkurrensfördelar som ett CSR-arbete inom företaget kan bidra till. Metod: För att uppnå vårt syfte har vår studie utgått ifrån en induktiv ansats med en kombination av kvalitativt och kvantitativt angreppssätt. Den empiriska insamlingen har präglats av intervjuer med våra respondenter samt beräkning av EVA utifrån de utvalda företagens historiska årsredovisningar. Slutsatser: EVA-beräkningen visade en svag positiv korrelation mellan CSR och lönsamhet sett ur ett utvecklingsperspektiv. Tidigare forskning och empirisk insamling av praktiska exempel samt erfarenheter har dock åskådliggjort en starkare positiv koppling. Utifrån dessa tre dimensioner anser vi därför att vi har stöd att påstå att det föreligger en positiv koppling mellan CSR och lönsamhet. CSR kan vidare ge konkurrensfördelar genom att företaget attraherar kompetent personal, attraherar och behåller kunder, skapar en positiv relation till media, ökar ryktet och imagen samt genom eko-effektiva åtgärder som minskar företagets kostnader.

Revisionsbolagens framtid : Hur ska revisionsbolagen hantera avskaffandet av revisionsplikten?

Inledning: Idag krävs det att alla aktiebolag i Sverige får sina räkenskaper granskade av en kvalificerad revisor. Det har länge varit på tal om att avskaffa revisionsplikten i landet och följa utvecklingen inom EU. Olika förslag på gränsvärden har tagits fram under åren och det senaste presenterades av Näringsminister Maud Olofsson den 25 mars 2010 vilket avser bli gällande i november 2010. Förslaget gäller för de aktiebolag som underskrider två av följande kriterier: 3 miljoner kronor i nettoomsättning, 1,5 miljoner kronor i balansomslutning och 3 anställda. Avskaffandet av revisionsplikten ses som ett viktigt steg i den svenska regelförenklingen för företag. Problemformulering: Revisionsarbetet har hittills nästan enbart behandlat de delar som är lagstadgade och andra delar har kommit i skymundan. I och med ett avskaffande av revisionsplikten kommer antagligen nya tjänster att tas (fram för att redovisningsbolagen ska kunna behålla sina klienter). Samtidigt kan andra krav ställas på företagaren som väljer att ta bort revisionen. Vi vill därför belysa hur revisionen ska tillämpas för att klara de förändringar som ett avskaffande av revisionsplikten kan komma att innebära.   Syfte: Med vår studie vill vi kartlägga effekterna som ett eventuellt avskaffande av revisionsplikten har på revisionsbranschen samt komma fram till hur revisionsbolagen ska hantera avskaffandet för att behålla sina kunder. Metod: Passande vår frågeställning forskar vi utifrån en induktiv strategi och har valt att använda en kvalitativ studie. Informationsinsamlingen gjordes i form utav samtal med respondenter från revisionsbolag och företag. Samtalen syftade till att ge material till vår forskning.   Slutsats: Det har visat sig att det finns en okunskap i vad en revisor gör och vad revisionen innebär. Revisionsbolagen bör därför utveckla sina relationer med sina klienter. Vår studie har även visat att en ökad konkurrens kommer att uppkomma och då marknaden blir mer efterfrågestyrd kommer revisorn bli tvungen att agera som säljare.  Nyckelord: Revision, Redovisning, Revisionsplikt   

Revisionsbolagens framtid : Hur ska revisionsbolagen hantera avskaffandet av revisionsplikten?

Inledning: Idag krävs det att alla aktiebolag i Sverige får sina räkenskaper granskade av en kvalificerad revisor. Det har länge varit på tal om att avskaffa revisionsplikten i landet och följa utvecklingen inom EU. Olika förslag på gränsvärden har tagits fram under åren och det senaste presenterades av Näringsminister Maud Olofsson den 25 mars 2010 vilket avser bli gällande i november 2010. Förslaget gäller för de aktiebolag som underskrider två av följande kriterier: 3 miljoner kronor i nettoomsättning, 1,5 miljoner kronor i balansomslutning och 3 anställda. Avskaffandet av revisionsplikten ses som ett viktigt steg i den svenska regelförenklingen för företag. Problemformulering: Revisionsarbetet har hittills nästan enbart behandlat de delar som är lagstadgade och andra delar har kommit i skymundan. I och med ett avskaffande av revisionsplikten kommer antagligen nya tjänster att tas (fram för att redovisningsbolagen ska kunna behålla sina klienter). Samtidigt kan andra krav ställas på företagaren som väljer att ta bort revisionen. Vi vill därför belysa hur revisionen ska tillämpas för att klara de förändringar som ett avskaffande av revisionsplikten kan komma att innebära.   Syfte: Med vår studie vill vi kartlägga effekterna som ett eventuellt avskaffande av revisionsplikten har på revisionsbranschen samt komma fram till hur revisionsbolagen ska hantera avskaffandet för att behålla sina kunder. Metod: Passande vår frågeställning forskar vi utifrån en induktiv strategi och har valt att använda en kvalitativ studie. Informationsinsamlingen gjordes i form utav samtal med respondenter från revisionsbolag och företag. Samtalen syftade till att ge material till vår forskning.   Slutsats: Det har visat sig att det finns en okunskap i vad en revisor gör och vad revisionen innebär. Revisionsbolagen bör därför utveckla sina relationer med sina klienter. Vår studie har även visat att en ökad konkurrens kommer att uppkomma och då marknaden blir mer efterfrågestyrd kommer revisorn bli tvungen att agera som säljare.  Nyckelord: Revision, Redovisning, Revisionsplikt   

CSR and the quest for profitability : using Economic Value Added to trace profitability

Management scholars have for a long time disagreed on whether or not there is a correlation betweenCorporate Social Responsibility (CSR) and profitability. One of the reasons behind the disagreement is thecomplexity in measuring CSR. Some scholars however claim that Economic Value Added (EVA) is an indicatorthat can be used to measure the correlation between CSR and profitability. The goal of our study is to find out ifthere is any correlation between CSR and profitability. The empirical data consists of interviews withrespondents from five companies and the calculation of the selected companies EVA-value from historicalfinancial statements. The EVA shows a low positive correlation between profitability and CSR. But previousresearch and the practical examples from the selected companies show a strong positive correlation betweenCSR and profitability.</p

Disrupting Mechanisms that Regulate Genomic Repeat Elements to Combat Cancer and Drug Resistance

Despite advancements in understanding cancer pathogenesis and the development of many effective therapeutic agents, resistance to drug treatment remains a widespread challenge that substantially limits curative outcomes. The historical focus on genetic evolution under drug “pressure” as a key driver of resistance has uncovered numerous mechanisms of therapeutic value, especially with respect to acquired resistance. However, recent discoveries have also revealed a potential role for an ancient evolutionary balance between endogenous “viral” elements in the human genome and diverse factors involved in their restriction in tumor evolution and drug resistance. It has long been appreciated that the stability of genomic repeats such as telomeres and centromeres affect tumor fitness, but recent findings suggest that de-regulation of other repetitive genome elements, including retrotransposons, might also be exploited as cancer therapy. This review aims to present an overview of these recent findings.</jats:p