Organização neural de diferentes tipos de medo e suas implicações na ansiedade Neural organization of different types of fear: implications for the understanding of anxiety

A natureza das respostas de medo em animais expostos a situações ameaçadoras depende da intensidade e da distância do estímulo aversivo. Esses estímulos podem ser potencialmente perigosos, distais ou proximais ao animal. Esforços têm sido feitos no sentido de identificar os circuitos neurais recrutados na organização das reações defensivas a estas condições aversivas. Neste artigo, sumarizamos evidências que associam os sistemas cerebrais de defesa ao conceito de medo-stress-ansiedade. Respostas de orientação ao estímulo de perigo, à esquiva e à preparação para o enfrentamento do perigo parecem estar associados à ansiedade. O giro do cíngulo e o córtex pré-frontal de um lado; o núcleo mediano da rafe, septo e o hipocampo de outro fazem parte dos circuitos cerebrais que integram essas respostas emocionais. No outro extremo, estímulos de medo que induzem formas ativas de defesa, mas pouco elaboradas, determinam estados emocionais de natureza diferente e parecem associadas a manifestações elementares de medo. A substância cinzenta periaquedutal dorsal constitui o principal substrato neural para a integração desses estados aversivos no cérebro. Comportamentos defensivos desse tipo são produzidos pela estimulação elétrica e química desta estrutura. À medida que os estímulos ameaçadores, potenciais e distais dão lugar a estímulos de perigo muito intensos ou são substituídos por estímulos proximais de medo, ocorre uma comutação (switch) dos circuitos neurais usualmente responsáveis pela produção de respostas condicionadas de medo para reações defensivas com baixo nível de regulação e organização que se assemelham aos ataques de pânico. Portanto, dependendo da natureza do evento estressor ou do estímulo incondicionado, o padrão de respostas defensivas orientadas e organizadas cede lugar a respostas motoras incoordenadas e incompletas. A amígdala e o hipotálamo medial podem funcionar como uma espécie de interface comutando os estímulos para os substratos neurais apropriados para elaboração das respostas defensivas condicionadas ou incondicionadas.<br>The dangerous stimuli may be potentially dangerous, distal or proximal and the recognition by the animals of each one of these conditions is determinant for the nature of the fear responses. In the present article a parallel with this particular process is drawn taking into account that different fear responses are generated by light, tones and contexts used as conditioned stimuli and by unconditioned stimulation of the dorsal periaqueductal gray (dPAG). In this review we summarize the efforts that have been made to characterize the neural circuits recruited in the organization of defensive reactions to the conditioned and unconditioned aversive stimulations, particularly evidence linking the brain's defense response systems to the concept of fear-stress-anxiety. The dPAG constitute the main neural substrates for the integration of aversive states in response to proximal aversive stimuli. In fact, panic-like behaviors often result when this structure is electrically or chemically stimulated. On the other hand, successful preparatory processes of danger-orientation and preparedness to flee seem to be linked to anxiety. The pre-frontal and cingulate cortex, median raphe nucleus, septum and hippocampus seem to be implicated in the elaboration and organization of these responses. As a working hypothesis, it is advanced that increasing the intensity and proximity of the danger may lead to an emotional shift. When the animals are submitted to this gradual increase in aversiveness there is a switch from the neural circuits responsible for the production of the orientated and organized motor patterns of appropriate defensive response to a conditioned stimulus towards the incomplete and uncoordinated defense responses related to panic attacks. The circuits in the amygdala and the medial hypothalamus responsible for the organization of the defense reaction may well subserve to this switch process

Análise crítica dos sistemas neurais envolvidos nas respostas de medo inato Critical analysis of the neural systems organizing innate fear responses

O nosso entendimento das bases neurofisiológicas da reação emocional do medo baseia-se em grande parte nos estudos que envolvem respostas condicionadas a estímulos fisicamente aversivos, como, por exemplo, o choque elétrico nas patas. Enquanto este paradigma parece ser útil para avaliarmos os sistemas neurais envolvidos na resposta do, assim chamado, medo condicionado (que tipicamente tem se limitado à observação da resposta de congelamento), este paradigma parece ter sérias limitações para investigarmos as bases neurais das respostas de medo em circunstancias naturais. Trabalhos recentes utilizando técnicas de lesões neurais bem como de mapeamento funcional em animais expostos a predadores naturais, ou somente ao odor destes predadores, revelam uma série de estruturas neurais como responsáveis pelas respostas de medo inato, bastante distintas daquelas previamente implicadas nas respostas de condicionamento aversivo. Como revisto no presente trabalho, entre estas estruturas temos distritos diferenciados da zona medial do hipotálamo; setores específicos da amídala e do sistema septo-hipocampal, envolvidos, respectivamente no processamento de pistas relacionadas à presença do predador e na análise contextual do ambiente; e setores da matéria cinzenta periaquedutal, já classicamente envolvidos na expressão de respostas de defesa. Estas informações podem ser potencialmente importantes para a análise e terapêutica de psicopatologias relacionadas aos distúrbios da reação emocional de medo.<br>Unconditioned emotional responses elicited by exposure to a predator have served as the prototypical exemplar for analyses of the behavioral biology of fear-related emotionality. However, the primary research model for the study of fear has involved shock-based cue and context conditioning. While these shock-based models have provided a good understanding of neural systems regulating specific conditioned fear-related behaviors (typically freezing), it is not known if the neural systems underlying an array of defensive responses to innate, unconditioned, painless threat stimuli, and conditioning to these stimuli, are the same as those involved in foot shock and its conditioning sequellae. Recent work involving lesions and c-Fos activation in conjunction with predator or predator odor exposure suggest specific neural systems for response to these, potentially different from the systems outlined in Pavlovian fear conditioning studies. As outlined in the present review, these systems include the medial hypothalamic defensive circuit; specific amygdalar and septo-hippocampal territories, involved in processing, respectively, cues related to the predator presence and environmental contextual analysis; and the periaqueductal gray, known to be critically involved in the expression of predator-induced responses. This information may be potentially important in analysis of defense-related psychopathologies and in the design of therapeutic interventions for them