Pharmacokinetics of Ceftriaxone in Liver‐Transplant Recipients

The disposition of ceftriaxone was studied after a single 2 g intravenous dose in seven patients 3 to 5 days after liver transplantation. Ceftriaxone concentrations in plasma, urine, and bile were measured by HPLC, and plasma protein binding was determined by equilibrium dialysis. Plasma protein binding was nonlinear, and the unbound fraction varied between 0.05 and 0.56. Both capacity and affinity were markedly different from reported values for normal subjects. The pharmacokinetic parameters obtained were: total body clearance (TBC), 11.2 ± 7.8 mL/hr/kg total and 44.8 ± 29.1 mL/hr/kg unbound; volume of distribution (Varea), 224 ± 76 mh/kg total and 767 ± 432 mL/kg unbound; steady‐state volume of distribution (Vss), 212 ± 68 mh/kg total and 651 ± 368 mL/kg unbound; terminal disposition half‐life (t1/2), 21.6 ± 14.3 hour total and 16.3 ±11.1 hour unbound. TBC for both total and free drug was considerably lower than literature values for normal subjects. Varea for total drug was greater than normal whereas the corresponding value for free drug was smaller than normal. The plasma ceftriaxone concentrations at 12 and 24 hours were above the reported minimum inhibitory concentration (MIC). The fraction of the administered dose excreted in urine over 24 hours was 38 ± 29% and did not differ markedly from that reported for normal subjects. Less than 2% of the administered dose was excreted in 24‐hour bile; however, biliary concentrations were always above MIC. Ceftriaxone can be administered once or twice daily at a dose of 2 g/day for prophylaxis in liver transplant recipients. 1991 American College of Clinical Pharmacolog

Structure-activity relationships in copper complexes bio-inspired from nitrous oxide reductase

Etude de la relation structure-activité de complexes bio-inspirés de la réductase de l'oxyde nitreux N2O est un puissant gaz à effet de serre et est impliqué dans la destruction de la couche d'ozone, ce qui rend sa dégradation très intéressante. Il s'agit d'un intermédiaire du cycle catalytique de la nitrification bactérienne. En effet, en biologie une métalloenzyme est capable de réduire N2O à deux électrons en N2 et H2O. Le site actif de la réductase de l'oxyde nitreux, le centre CuZ, renferme l'unique association de quatre ions cuivre pontés par un ion sulfure. Afin d'obtenir des complexes capables d'activer N2O et d'approfondir la compréhension du mécanisme catalytique de l'enzyme nous avons élaboré des modèles inspirés du centre CuZ. Il s'agit de complexes dinucléaires de cuivres possédant le motif {Cu2(µ-S)} supposé indispensable à l'activation de N2O. Les complexes à valence mixtes décrits dans ces travaux ont été complétements caractérisés et leur activité vis-à-vis de la réduction de N2O a été évaluée. Ces complexes constituent le premier modèle de ce type capable de réduire N2O. Des études spectroscopiques, électrochimiques et théoriques nous ont également permises de proposer un mécanisme réactionnel, passant par la formation d'un adduit complexe-N2O. Nous avons également pu mettre en évidence le rôle crucial de la molécule d'eau, ligand exogène des complexes, dans ce mécanisme. En parallèle, la stabilité en solution de différentes liaisons disulfures présentes au sein de ligands tétranucléants, en présence de CuII, a été évaluée. La réactivité de la liaison disulfure est dépendante de la fixation des ions cuivre à proximité des atomes de soufres. Trois ligands possédants des substituants aminés différents ont été testés, chacun présentant une réactivité particulière. Nous avons montré pour l'un de ces ligands que l'oxydation de la liaison disulfure pouvait être réalisée en absence d'oxydant fort, l'eau jouant le rôle de nucléophile.Structure-activity relationships in copper complexes bio-inspired from nitrous oxide reductase N2O is a powerful greenhouse gas and is involved in the ozone layer destruction, which makes it degradation very interesting. N2O is an intermediate of the catalytic cycle of bacterial nitrification. Indeed, in biology a metalloenzyme can reduce N2O with two electrons to N2 and H2O. The active site of nitrous oxide reductase, the CuZ center, contains a unique combination of four copper ions bridged by a sulfide ion. In order to obtain complexes able to activate N2O and deepen the understanding of the catalytic mechanism of the enzyme we have developed models based on the CuZ center. Binuclear copper containing the {Cu2(μ-S)} pattern that is supposed essential to N2O activation have been synthetized. Mixed valent complexes described in this work were fully characterized and their activity toward N2O was evaluated. These complexes are the first model like this capable of N2O reduction. Spectroscopic, electrochemical and theoretical studies have also allowed us to propose a reaction mechanism, which passes through the formation of an adduct complex-N2O. We were also able to highlight the crucial role of the exogenous water molecule in this mechanism. In parallel, the solution stability of different disulfide bonds present in tetranucleating ligands in the presence of CuII was evaluated. The reactivity of the disulfide bond is dependent upon the binding of copper ions near sulfur atoms. Three ligands with different amino groups were tested, each having a specific reactivity. We have shown for one of them that the oxidation of the disulfide bond could be carried out in the absence of strong oxidizer, water acting as the nucleophi

Etude de la relation structure-activité de complexes bio-inspirés de la réductase de l'oxyde nitreux

Structure-activity relationships in copper complexes bio-inspired from nitrous oxide reductase N2O is a powerful greenhouse gas and is involved in the ozone layer destruction, which makes it degradation very interesting. N2O is an intermediate of the catalytic cycle of bacterial nitrification. Indeed, in biology a metalloenzyme can reduce N2O with two electrons to N2 and H2O. The active site of nitrous oxide reductase, the CuZ center, contains a unique combination of four copper ions bridged by a sulfide ion. In order to obtain complexes able to activate N2O and deepen the understanding of the catalytic mechanism of the enzyme we have developed models based on the CuZ center. Binuclear copper containing the {Cu2(μ-S)} pattern that is supposed essential to N2O activation have been synthetized. Mixed valent complexes described in this work were fully characterized and their activity toward N2O was evaluated. These complexes are the first model like this capable of N2O reduction. Spectroscopic, electrochemical and theoretical studies have also allowed us to propose a reaction mechanism, which passes through the formation of an adduct complex-N2O. We were also able to highlight the crucial role of the exogenous water molecule in this mechanism. In parallel, the solution stability of different disulfide bonds present in tetranucleating ligands in the presence of CuII was evaluated. The reactivity of the disulfide bond is dependent upon the binding of copper ions near sulfur atoms. Three ligands with different amino groups were tested, each having a specific reactivity. We have shown for one of them that the oxidation of the disulfide bond could be carried out in the absence of strong oxidizer, water acting as the nucleophilEtude de la relation structure-activité de complexes bio-inspirés de la réductase de l'oxyde nitreux N2O est un puissant gaz à effet de serre et est impliqué dans la destruction de la couche d'ozone, ce qui rend sa dégradation très intéressante. Il s'agit d'un intermédiaire du cycle catalytique de la nitrification bactérienne. En effet, en biologie une métalloenzyme est capable de réduire N2O à deux électrons en N2 et H2O. Le site actif de la réductase de l'oxyde nitreux, le centre CuZ, renferme l'unique association de quatre ions cuivre pontés par un ion sulfure. Afin d'obtenir des complexes capables d'activer N2O et d'approfondir la compréhension du mécanisme catalytique de l'enzyme nous avons élaboré des modèles inspirés du centre CuZ. Il s'agit de complexes dinucléaires de cuivres possédant le motif {Cu2(µ-S)} supposé indispensable à l'activation de N2O. Les complexes à valence mixtes décrits dans ces travaux ont été complétements caractérisés et leur activité vis-à-vis de la réduction de N2O a été évaluée. Ces complexes constituent le premier modèle de ce type capable de réduire N2O. Des études spectroscopiques, électrochimiques et théoriques nous ont également permises de proposer un mécanisme réactionnel, passant par la formation d'un adduit complexe-N2O. Nous avons également pu mettre en évidence le rôle crucial de la molécule d'eau, ligand exogène des complexes, dans ce mécanisme. En parallèle, la stabilité en solution de différentes liaisons disulfures présentes au sein de ligands tétranucléants, en présence de CuII, a été évaluée. La réactivité de la liaison disulfure est dépendante de la fixation des ions cuivre à proximité des atomes de soufres. Trois ligands possédants des substituants aminés différents ont été testés, chacun présentant une réactivité particulière. Nous avons montré pour l'un de ces ligands que l'oxydation de la liaison disulfure pouvait être réalisée en absence d'oxydant fort, l'eau jouant le rôle de nucléophile

Extraction des paramètres cosmologiques par une approche multi-sondes

This thesis presents a work on the determination of the cosmological parameters, used to describe the energetic content of the Universe and its curvature, from the actual data : supernovae (UNION), cosmic microwave background (WMAP) and baryon acoustic oscillations (SDSS). Type Ia supernovae observation has shown for the first time the acceleration of the Universe expansion, which is often explained by a dark energy component with an unknown nature. In this context, we realized first a combined analysis of the three probes which shows data are compatible with the ¤CDM model. Then, using simulations, we examine in detail different assumptions often used to extract the cosmologcal parameters. In particular, because of the geometrical degeneracy, the flatness is often assumed. We study in detail the bias which can be introduced.We show that it is possible that a curved universe with a dynamical dark energy may be interpreted as a flat universe with a cosmological constant.Cette thèse présente un travail sur la détermination des paramètres cosmologiques, décrivant le contenu énergétique de l'Univers et sa courbure, à partir des données actuelles de supernovæ (UNION), du fond diffus cosmologique (WMAP) et des oscillations acoustiques de baryons (SDSS). L'observation de supernovæ de type Ia a mis en 'évidence l'accélération de l'expansion de l'Univers souvent expliquée par une énergie noire, de nature inconnue. Dans ce cadre, nous avons d'abord réalisé une analyse combinée de ces trois sondes qui montre que les données sont compatibles avec le modèle ¤CDM. A l'aide de simulations, nous avons étudiée en détail les diverses hypothèse souvent utilisées pour extraire les paramétres cosmologiques. En particulier, la dégénérescence géométrique implique souvent de supposer la platitude. Nous avons 'étudiée en détail le biais induit par cette hypothèse. Nous avons conclu qu'un univers courbe d'énergie noire dynamique peut être interprété comme un univers plat avec une constante cosmologique

Etude de la relation structure-activité de complexes bio-inspirés de la réductase de l'oxyde nitreux

Structure-activity relationships in copper complexes bio-inspired from nitrous oxide reductase N2O is a powerful greenhouse gas and is involved in the ozone layer destruction, which makes it degradation very interesting. N2O is an intermediate of the catalytic cycle of bacterial nitrification. Indeed, in biology a metalloenzyme can reduce N2O with two electrons to N2 and H2O. The active site of nitrous oxide reductase, the CuZ center, contains a unique combination of four copper ions bridged by a sulfide ion. In order to obtain complexes able to activate N2O and deepen the understanding of the catalytic mechanism of the enzyme we have developed models based on the CuZ center. Binuclear copper containing the {Cu2(μ-S)} pattern that is supposed essential to N2O activation have been synthetized. Mixed valent complexes described in this work were fully characterized and their activity toward N2O was evaluated. These complexes are the first model like this capable of N2O reduction. Spectroscopic, electrochemical and theoretical studies have also allowed us to propose a reaction mechanism, which passes through the formation of an adduct complex-N2O. We were also able to highlight the crucial role of the exogenous water molecule in this mechanism. In parallel, the solution stability of different disulfide bonds present in tetranucleating ligands in the presence of CuII was evaluated. The reactivity of the disulfide bond is dependent upon the binding of copper ions near sulfur atoms. Three ligands with different amino groups were tested, each having a specific reactivity. We have shown for one of them that the oxidation of the disulfide bond could be carried out in the absence of strong oxidizer, water acting as the nucleophilEtude de la relation structure-activité de complexes bio-inspirés de la réductase de l'oxyde nitreux N2O est un puissant gaz à effet de serre et est impliqué dans la destruction de la couche d'ozone, ce qui rend sa dégradation très intéressante. Il s'agit d'un intermédiaire du cycle catalytique de la nitrification bactérienne. En effet, en biologie une métalloenzyme est capable de réduire N2O à deux électrons en N2 et H2O. Le site actif de la réductase de l'oxyde nitreux, le centre CuZ, renferme l'unique association de quatre ions cuivre pontés par un ion sulfure. Afin d'obtenir des complexes capables d'activer N2O et d'approfondir la compréhension du mécanisme catalytique de l'enzyme nous avons élaboré des modèles inspirés du centre CuZ. Il s'agit de complexes dinucléaires de cuivres possédant le motif {Cu2(µ-S)} supposé indispensable à l'activation de N2O. Les complexes à valence mixtes décrits dans ces travaux ont été complétements caractérisés et leur activité vis-à-vis de la réduction de N2O a été évaluée. Ces complexes constituent le premier modèle de ce type capable de réduire N2O. Des études spectroscopiques, électrochimiques et théoriques nous ont également permises de proposer un mécanisme réactionnel, passant par la formation d'un adduit complexe-N2O. Nous avons également pu mettre en évidence le rôle crucial de la molécule d'eau, ligand exogène des complexes, dans ce mécanisme. En parallèle, la stabilité en solution de différentes liaisons disulfures présentes au sein de ligands tétranucléants, en présence de CuII, a été évaluée. La réactivité de la liaison disulfure est dépendante de la fixation des ions cuivre à proximité des atomes de soufres. Trois ligands possédants des substituants aminés différents ont été testés, chacun présentant une réactivité particulière. Nous avons montré pour l'un de ces ligands que l'oxydation de la liaison disulfure pouvait être réalisée en absence d'oxydant fort, l'eau jouant le rôle de nucléophile