Distinct Regions of the Large Extracellular Domain of Tetraspanin CD9 Are Involved in the Control of Human Multinucleated Giant Cell Formation

Multinucleated giant cells, formed by the fusion of monocytes/macrophages, are features of chronic granulomatous inflammation associated with infections or the persistent presence of foreign material. The tetraspanins CD9 and CD81 regulate multinucleated giant cell formation: soluble recombinant proteins corresponding to the large extracellular domain (EC2) of human but not mouse CD9 can inhibit multinucleated giant cell formation, whereas human CD81 EC2 can antagonise this effect. Tetraspanin EC2 are all likely to have a conserved three helix sub-domain and a much less well-conserved or hypervariable sub-domain formed by short helices and interconnecting loops stabilised by two or more disulfide bridges. Using CD9/CD81 EC2 chimeras and point mutants we have mapped the specific regions of the CD9 EC2 involved in multinucleated giant cell formation. These were primarily located in two helices, one in each sub-domain. The cysteine residues involved in the formation of the disulfide bridges in CD9 EC2 were all essential for inhibitory activity but a conserved glycine residue in the tetraspanin-defining ‘CCG’ motif was not. A tyrosine residue in one of the active regions that is not conserved between human and mouse CD9 EC2, predicted to be solvent-exposed, was found to be only peripherally involved in this activity. We have defined two spatially-distinct sites on the CD9 EC2 that are required for inhibitory activity. Agents that target these sites could have therapeutic applications in diseases in which multinucleated giant cells play a pathogenic role

Retroviral matrix and lipids, the intimate interaction

Retroviruses are enveloped viruses that assemble on the inner leaflet of cellular membranes. Improving biophysical techniques has recently unveiled many molecular aspects of the interaction between the retroviral structural protein Gag and the cellular membrane lipids. This interaction is driven by the N-terminal matrix domain of the protein, which probably undergoes important structural modifications during this process, and could induce membrane lipid distribution changes as well. This review aims at describing the molecular events occurring during MA-membrane interaction, and pointing out their consequences in terms of viral assembly. The striking conservation of the matrix membrane binding mode among retroviruses indicates that this particular step is most probably a relevant target for antiviral research

Interactions of Phospholipid Bilayers with Several Classes of Amphiphilic alpha-Helical Peptides: Insights from Coarse-Grained Molecular Dynamics Simulations

In this article, we focus on several types of interactions between lipid membranes and α-helical peptides, based on the distribution of hydrophobic and hydrophilic residues along the helix. We employ a recently proposed coarse-grained model MARTINI and test its ability to capture diverse types of behavior. MARTINI provides useful insights on the formation of barrel-stave and toroidal pores and on the relation between these two mechanisms. Amphipathic nonspanning peptides are also described with sufficient accuracy. The picture is not as clear for fusion and transmembrane peptides. For each class of peptides, we calculate the potential of mean force (PMF) for peptide translocation across the lipid bilayer and demonstrate that each class has a distinct shape of PMF. The reliability of these calculations, as well as wider implications of the results, is discussed

49: Curiethérapie guidée par l’image à débit pulsé après association radio-chimiothérapie dans les cancers du col utérin métastatiques

INTRODUCTION : Bien que la chimiothérapie soit le principal traitement du cancer du col de l'utérus métastatique, il existe peu de données sur l’intérêt d’un traitement local par radiothérapie (RT) suivi d'une curiethérapie (CT) de la tumeur primitive. L'objectif de cette étude est d'évaluer le contrôle local (CL), la survie sans progression (SSP), la survie globale (SG), des patientes atteintes de cancer du col utérin métastatique (stade IVB selon la classification FIGO 2018) et/ou avec atteinte ganglionnaire lombo-aortique (stade IIIC2) traitées par RT pelvienne et lombo-aortique suivie d'une CT endocavitaire et interstitielle guidée par l'image. MATERIELS ET METHODES : Toutes les patientes consécutivement traitées pour un cancer du col de l'utérus métastatique ou avec atteinte ganglionnaire lombo-aortique par CT entre 2007 et 2020 à l’Institut Gustave Roussy, ont été analysées. Les doses reçues par RT et CT ont été converties en dose équivalente à deux Gy pour recueillir les paramètres dosimétriques (dose reçue par 90% du volume cible à haut risque (D90 CTV HR) et à risque intermédiaire (D90 CTV IR), ainsi que la dose reçue par les deux cm3 les plus exposés des organes à risques (rectum, sigmoïde, vessie). Les associations potentielles entre divers facteurs (comorbidités, score ECOG, stade FIGO, histologie, étalement, chimiothérapie, données dosimétriques) et la SG, la SSP et le CL ont été évaluées via le modèle de régression de Cox. RESULTATS : Au total, 173 patientes ont été retenues, 131 de stade FIGO IIIC2, 43 de stade FIGO IVB. Toutes les patientes ont été traitées par une RT pelvienne et lombo-aortique à la dose de 45 Gy en 25 fractions ±-surimpression aux ganglions lymphatiques macroscopiques. Une chimiothérapie concomitante à base de sel de platine a été administrée dans 92,5% des cas, une CT néoadjuvante a été administrée dans 19,6% des cas. Après la RTE, 167 patientes ont reçu une CT à débit pulsé. 112 patientes avaient reçu la RTE d’un centre extérieur à Gustave Roussy. Les estimations de la SG, de la SSP et du CL à deux ans étaient respectivement de 71% [IC95% (0,64-0,79)], 53% [IC95% (0,45-0,63)] et 90% [IC95% (0,85-0,96)]. En analyse multivariée, les patientes qui présentaient une D90 CTV HR supérieure à 79,59 Gy présentaient une meilleure SG [HR=0,44, IC95% (0,23-0,86), p=0,0177]. En SSP, ce facteur n’était plus significatif [HR=0,97, IC95% (0,95-1,01), p=0,115]. La SSP et le CL étaient significativement inférieurs chez les 25% de patientes ayant reçu une chimiothérapie adjuvante en analyse multivariée respectivement [HR=2,19, IC95% (1,18-4,04), p=0,012] et [HR=23, IC95% (2,01-267), p=0,011]. Une dose de RT inférieure à 45 Gy était associée à une diminution du CL en analyse univariée [HR=6,5, IC95% (1,4-30), p=0,05]. CONCLUSION : La prise en charge par radio-chimiothérapie concomitante suivie d’une curiethérapie pour le traitement local des cancers du col de l'utérus de stade FIGO IVB et IIIC2 permet d’obtenir un taux de contrôle local satisfaisant. Une analyse prospective permettrait de définir des critères de sélection pouvant améliorer la survie et la qualité de vie des patientes grâce à cette stratégie.</jats:p

Physiopathologie et modulation pharmacologique de l’entérite radique

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