Synthèse asymétrique d'analogues de la céphalotaxine et de ses esters

L homoharringtonine est un alcaloïde isolé de Cephalotaxus harringtonia et possède des propriétés antileucémiques importantes qui ont conduit à un développement clinique de ce produit (actuellement en phase 2-3) pour le traitement de la leucémie myéloïde chronique. Il s agit d un ester de la céphalotaxine, alcaloïde isolé de la même plante mais dépourvu de toute activité biologique. L homoharringtonine et en général les esters de céphalotaxine sont préparés par hémisynthèse à partir de la céphalotaxine naturelle. Si de très nombreux analogues de l homoharringtonine ont été préparés et testés, aucun ne correspond à une modification structurale du squelette céphalotaxane. L'objectif de ce projet de recherche est la préparation d analogues de l homoharringtonine où la partie aromatique de la céphalotaxine a été modifiée. Au cours de cette thèse trois analogues ont été préparés en suivant une stratégie élaborée au laboratoire. Leur synthèse est décrite dans une première partie. Une nouvelle approche a ensuite été envisagée pour préparer les chaînes latérales des esters de céphalotaxine. Il s agit d une approche originale en série asymétrique qui est applicable à plusieurs structures : cinq composés ont été préparés. L'obtention de ces produits : analogues de céphalotaxine et chaînes latérales permettent à présent d envisager leur couplage pour disposer des composés finals qui pourront être testés pour une activité antileucémique.Homoharringtonine is an alkaloid extracted from Cephalotaxus harringtonia and possesses very interesting antileukemic activity. These first observations led this compound to clinical trials for the treatment of chronic myeloid leukaemia (currently in phase 2-3). Homoharringtonine is an ester of cephalotaxine, another alkaloid extracted from the same plant which does not exhibit any biological activity. Homoharringtonine and generally esters of cephalotaxine are prepared by hemisynthesis from natural cephalotaxine. A lot of analogues of homoharringtonine with structural variation of the side chain were prepared and tested but none analogues with variation of the polycyclic ring are reported. The present project consists in the preparation of analogues of homoharringtonine in which the aromatic ring of the cephalotaxine core has been modified. During this thesis, three analogues were prepared following the strategy developed in our group. Their synthesis is described in the first part. A new strategy has been then considered for the synthesis of the monoacid side chains corresponding to the esters of cephalotaxine. This original approach has been realized in an asymmetric fashion to lead to five compounds. The synthesis of these products : analogues of cephalotaxine and monacid side chains would permit to envisage the coupling leading to the final compounds for an evaluation of the antileukemic activity.PARIS-BIUP (751062107) / SudocSudocFranceF

Development of a One-Pot Four C–C Bond-Forming Sequence Based on Palladium/Ruthenium Tandem Catalysis

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Iron-Catalyzed Intermolecular Oxyamination of Terminal Alkenes Promoted by HFIP Using Hydroxylamine Derivatives

An atom-economical intermolecular iron-catalyzed oxyamination of alkenes is described herein. The insertion of oxygenated and nitrogenated moieties from the hydroxylamine substrate was observed with full regio- and chemo-selectivity for terminal alkenes in good yields. HFIP as a solvent appeared to have a synergistic effect with the iron catalyst to promote the formation of the oxyaminated products. Preliminary mechanistic studies suggest a pathway going through an aziridination reaction followed by an in situ ring opening

Diastereoselective Alkynylation of <i>N</i>-<i>p</i>-Tolylsulfinylimines with Aluminum Acetylides^†

The addition of alkynyl dimethyl aluminum compounds onto N-p-tolylsulfinylimines was investigated. The reaction was proved to be totally regioselective, leading to propargylamines with high diastereoselectivity (up to 99% de). Addition of aluminum derivatives gave a reversal of diastereoselectivity compared to the addition reaction of lithium acetylide

Synthesis of Optically Active Monoacid Side-Chains of Cephalotaxus Alkaloids

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