Synthesis of 1,4-diazine-fused and phosphorus containing stable nitroxide free radicals

The aim of my PhD-work at the University of Pécs, Institute of Organic and Medicinal Chemistry was to develop new selective syntheses and methods to access new nitroxide derivatives, suitable for biological applications. The results were published in 5 peer-reviewed papers on the synthesis and characterization of new stable nitroxide compounds and are summarised in the following main topics: 1. Syntheses of 1,4-diazine- and an imidazole-fused pyrroline nitroxide. 2. Syntheses of new pyrroline and piperidine nitroxide phosphonate esters by the well established methods and further transformations of the new products. 3. Syntheses of paramagnetic phospholene oxide, diphenyl-pyrroline nitroxide phosphine and its phosphonum sal

Cytostatic Effect of a Novel Mitochondria-Targeted Pyrroline Nitroxide in Human Breast Cancer Lines

Mitochondria have emerged as a prospective target to overcome drug resistance that limits triple-negative breast cancer therapy. A novel mitochondria-targeted compound, HO-5114, demonstrated higher cytotoxicity against human breast cancer lines than its component-derivative, Mito-CP. In this study, we examined HO-5114′s anti-neoplastic properties and its effects on mitochondrial functions in MCF7 and MDA-MB-231 human breast cancer cell lines. At a 10 µM concentration and within 24 h, the drug markedly reduced viability and elevated apoptosis in both cell lines. After seven days of exposure, even at a 75 nM concentration, HO-5114 significantly reduced invasive growth and colony formation. A 4 h treatment with 2.5 µM HO-5114 caused a massive loss of mitochondrial membrane potential, a decrease in basal and maximal respiration, and mitochondrial and glycolytic ATP production. However, reactive oxygen species production was only moderately elevated by HO-5114, indicating that oxidative stress did not significantly contribute to the drug’s anti-neoplastic effect. These data indicate that HO-5114 may have potential for use in the therapy of triple-negative breast cancer; however, the in vivo toxicity and anti-neoplastic effectiveness of the drug must be determined to confirm its potential

Szemelvények a PTE GyTK Szerves és Gyógyszerkémiai Intézetének újabb (2013-2021) kutatási eredményeiből

A PTE GYTK Szerves és Gyógyszerkémiai Intézete alapítói, Prof. Hideg Kálmán (1934-2018) és Dr. Hankovszky H. Olga (1934-2020) halála után is megtartotta fő profilját, a csaknem fél évszázada művelt stabilis nitroxid szabad gyökök szintézise, átalakításai és alkalmazásai tématerületet. Ugyanakkor kutatási köre kibővült anyagtudományi kutatásokkal is, amelyek kiterjednek a stabilis nitroxid szabad gyökök, a makromolekulák/szupramolekuláris rendszerek és kismolekulák másodlagos kémiai kölcsönhatásainak vizsgálatára, valamint a mezőgazdaságban is alkalmazható nanoszerkezetű anyagok bizonyos tulajdonságainak vizsgálatára is. Az intézethez új kollégák és PhD hallgatók csatlakoztak az elmúlt nyolc évben. Többen közülük már megvédték PhD értekezésüket vagy PhD témájukon dolgoznak a Kémiai Doktori Iskola, az Interdiszciplináris Orvostudományi Doktori Iskola vagy a Gyógyszertudományok Doktori Iskola keretei között. Másik jelentős változás, hogy az intézet oktatási profilja miatt átkerült az időközben megalakult Gyógyszerésztudományi Karra. Jelen összefoglaló cikkünk a 2013-ban megjelent közleményünket meghaladó főbb eredményeinket mutatja be szerves kémiai kutatások és anyagtudományi kutatások területekre bontva. A stabilis nitroxid szabad gyökök kutatásának egyik fő célja új, a biomolekulák (fehérjék, nukleinsavak, lipidek) kovalens módosítására alkalmas u.n. spinjelző vegyületek szintézise. A spinjelzők segítségével szerezhetünk információt a biomolekula szerkezetéről és funkciójáról ESR spektroszkópiás vizsgálatokkal. Nitroxid-biomolekula vagy nitroxid-gyógyszermolekula hibridek létrehozása kutatásaink szintén fontos irányvonala szerkezet-hatás összefüggések felderítése céljából. De legalább ennyire jelentős a piperidin, tetrahidropiridin, pirrolin és pirrolidin típusú nitroxidokon, mint részben vagy teljesen telített, többszörösen szubsztituált, N-heterociklusos gyűrűkön végrehajtható szelektív (szabadgyökös centrumot nem érintő) reakciók tanulmányozása, optimalizálása. Ami az anyagtudománnyi kutatásokat illeti, itt a biradikálisok részletes vizsgálatával a kettősen spinjelölt biomolekulák spinjelzői közötti spin-spin kölcsönhatást kívántuk modellezni, míg a módosított, nanoszerkezetű titán-dioxidokkal a reaktív oxigén származék generáló képességet kívántuk optimalizálni. A metotrexát (MTX) és a fototrexát (PTX) sajátságainak tanulmányozása az optimális hatóanyag leadás, ill. a hatóanyag fénnyel történő aktiválásának szempontjából fontosak és további gyógyszertechnológiai kutatások, valamint a célzott terápia szempontjából lehetnek jelentősek.</jats:p

Kabachnik–Fields reactions with stable nitroxide free radicals

The Kabachnik–Fields reaction is a multicomponent reaction that provides -aminophosphonates and phosphorus analogs of -amino acids. While paramagnetic -amino acids are well known, to the best of our knowledge, this is the first report on paramagnetic -aminophosphonate syntheses. We present examples of nitroxide-containing -aminophosphonates starting from five- and six-membered paramagnetic aldehydes, a paramagnetic ketone, and five- and six-membered paramagnetic amines. Starting from a -bromo- unsaturated aldehyde, we constructed a pyrroline-nitroxide-condensed heterocycle with a phosphonate ester substituent

Syntheses and study of a pyrroline nitroxide condensed phospholene oxide and a pyrroline nitroxide with diphenylphosphino moiety

The reaction of a diene nitroxide precursor with dichlorophenylphosphine in a McCormac procedure afforded pyrroline nitroxide condensed phospholen oxide. Lithiation of the protected 3- bromo-pyrroline nitroxide followed by treatment with chlorodiphenylphosphine after deprotection afforded (1-oxyl-2,2,5,5-tetramethyl-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl)diphenylphosphine oxide, and after reduction, (1-oxyl-2,2,5,5-tetramethyl-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl)diphenylphosphine was realized, which was also supported by X-ray single crystal diffraction measurements. This pyrroline diphenylphosphine derivative was converted to hexadecylphosphonium salt, which was more effective antineoplastic agent than its analogue MITO-CP