How to Shape Noise Spectra for Continuous System Simulation

Noise for continuous-time system simulation is relevant for many applications, where time-domain results are required. Simulating such noise raises the need to consistently shape the frequency content of the signal. However, the methods for this task are not obvious and often state space implementations of form filters are approximated. In this paper, we address the problem with a new method relying on directly using the specified power spectral density for a convolution filter. For the example of railway track irregularities, we explain how to derive the required filters, implement them in the open-source Noise library, and verify the results. The new method produces correct results, is very simple to use, and enables new features for time simulation of physical systems

Evaluation of predictions of the stochastic model of organelle production based on exact distributions

We present a reanalysis of the stochastic model of organelle production and show that the equilibrium distributions for the organelle numbers predicted by this model can be readily calculated in three different scenarios. These three distributions can be identified as standard distributions, and the corresponding exact formulae for their mean and variance can therefore be used in further analysis. This removes the need to rely on stochastic simulations or approximate formulae (derived using the fluctuation dissipation theorem). These calculations allow for further analysis of the predictions of the model. On the basis of this we question the extent to which the model can be used to conclude that peroxisome biogenesis is dominated by de novo production when Saccharomyces cerevisiae cells are grown on glucose medium

Schizophrenia: An Integrative Study of Biological Liabilities and Neurological Causes

Society has become increasingly aware of the frustrating and confusing disorders that can result when the brain loses control of its intricate mechanisms. One such disorder that continues to baffle experts is schizophrenia. Schizophrenia is a serious thought disorder characterized by a broad spectrum of cognitive and emotional dysfunctions that disrupts a person\u27s perception of the world into one of tormenting psychotic experience. Schizophrenia results from a variety of complex causes with each possibly contributing something to the disorder. A multifactorial threshold model explains causation by demonstrating that a sum of biological liabilities (genetics and prenatal developmental problems) may take a person over the threshold and into psychosis. Psychological stress can not be considered a direct cause, but it can serve as a bridge between a person being vulnerable to schizophrenia to actually manifesting the disorder. Once a person becomes schizophrenic, we can attribute the complex symptoms to a malfunctioning brain. With current neuroimaging techniques such as MRI and PET, we are expanding our knowledge of the complex neural circuits and integrated neurotransmitter systems involved in creating psychosis. However, many secrets remain unanswered in our quest to understand the disease and treat the individual

Endogenous Sigma-Augmenting Technological Change: An R&D-Based Approach

There is now increasing evidence that for the U.S. economy, the elasticity of substitution between capital and labor, “sigma”, is rising over time. To account for this, we propose a microfounded model, where the evolution of “sigma”, and, hence, the shape of the aggregate production function occur endogenously. We develop a Schumpeterian growth model in which firms can undertake R&D activities that stochastically lead to the discovery of production technologies characterized by a higher elasticity of substitution between capital and labor. Improved possibilities for factor substitution mitigate the diminishment of the marginal product of capital and spur capital accumulation. Due to successful innovations, the steady state of the economy entails higher levels of the capital stock and the output good. Moreover, our numerical simulations show that the timing of innovations is important: two economies with the same steady-state elasticity of substitution between capital and labor can differ in terms of their steady-state levels of the capital stock and the output good

Beitrag zur rechnerunterstützten verursachungsgerechten Angebotskalkulation von Blechteilen mit Hilfe wissensbasierter Methoden

Excimer laser processing offers new possibilities for the surface finishing of ceramics which exceed and/or complete the variety of conventional finishing methods. In order to optimize the surface topography of ceramics for lubricated sliding applications, two different ways of surface treatment by excimer laser radiation are examined: One is the homogeneous modification of the surface topography, i.e. reducing or increasing the roughness or waviness of the ceramics depending on the laser processing parameters. The other possibility is the microstructuring of the surface by a mask projection technique. The surface structures act as lubricant pockets and generate hydrodynamic pressures in the lubricant at high sliding velocities and thus support a full lubricant-film separation of the contact bodies of the bearing. The experimental results indicate that the load-carrying capacity of ceramic bearings is improved both by a homogeneous modification of the surface topography and by the microstructuring of the surface. A significant increase of the lubricant film thickness can be achieved for both examined alternatives. The regime of elastohydrodynamic lubrication could possibly be extended to lower sliding velocities; this could minimize wear-intensive boundary lubrication at frequent starting and running-out procedures.Die Angebotskalkulation stellt für viele kleine und mittelständische Unternehmen ein Problem dar, weil zum einen die traditionellen Kostenrechnungsverfahren beim Finden eines marktgerechten Preises wenig geeignet sind und zum anderen die Kalkulation durch fehlende Rechnerintegration zeitaufwendig und damit kostenintensiv ist. Ziel der vorliegenden Arbeit war daher die Entwicklung prozeßorientierter Methoden zur Angebotskalkulation am Beispiel der Blechteilefertigung, welche die Preisfindung beschleunigen und die entstehenden Kosten den Fertigungsaufträgen verursachungsgerecht zuordnen. Im hierzu entwickelten Kalkulationssystem werden Selbstkosten anhand von Werkstückmerkmalen fertigungsorientiert bestimmt. Diese Merkmale werden durch eine automatische Analyse des CAD-Modells des Bauteils gewonnen. Neben den reinen Geometriedaten zählen dazu sowohl Geometrie-Features als auch Toleranzen. Zur Berücksichtigung der Kosten indirekter Unternehmensbereiche werden für wesentliche Unternehmensprozesse die Methoden der Prozeßkostenrechnung eingesetzt. Diese wurden im Rahmen der Arbeit durch Elemente der Deckungsbeitragsrechnung erweitert. Für die Integration der Fertigung mit Folgeverbundwerkzeugen wurde eine Methodik entwickelt, die mit Hilfe Neuronaler Netze den Aufwand, der im Werkzeugbau entsteht, in Abhängigkeit von den ermittelten Werkstückmerkmalen ableitet. Für das untersuchte Werkzeugspektrum konnten dabei Kalkulationsgenauigkeiten von durchschnittlich 10 % erzielt werden

Skill-Biased Technological Change, Endogenous Labor Supply, and the Skill Premium

The evolution of the U.S. skill premium over the past century has been characterized by a U-shaped pattern. The previous literature has attributed this observation mainly to the existence of exogenous, unexpected technological shocks or changes in institutional factors. In contrast, this paper demonstrates that a U-shaped evolution of the skill premium can also be obtained using a simple two-sector growth model that comprises both variants of skill-biased technological change (SBTC): technological change (TC) that is favorable to high-skilled labor and capital-skill complementarity (CSC). Within this framework, we derive the conditions necessary to achieve a non-monotonic evolution of relative wages and analyze the dynamics of such a case. We show that in the short run for various parameter constellations an educational, a relative substitutability, and a factor intensity effect can induce a decrease in the skill premium despite moderate growth in the relative productivity of high-skilled labor. In the long run, as the difference in labor productivity increases, the skill premium also rises. To underpin our theoretical results, we conduct a comprehensive simulation study

Untersuchung der neuroglialen Stammzellfaktoren Sox8 und Sox10 im Rahmen der Experimentellen Autoimmunen Enzephalomyelitis als Modell für die Multiple Sklerose

Background A genome-wide association study identified Sox8 as a risk gene for multiple sclerosis. This stem cell factor Sox8 is ubiquitary expressed in embryonic and adult stages and particularly influences formation and differentiation of the neural crest but also glial development in the CNS. Nevertheless, the pathogenetic relation to multiple sclerosis is still unclear. An EAE (experimental autoimmune encephalomyelitis) model with Sox8-/- mice was performed to address this question. The closely related Sox10 protein recently showed immunological relevance as the thymus of heterozygous Sox10-/+ mice revealed a higher proportion of an anti-inflammatory subpopulation of T cells (Tregs). Transgenic Sox10fl/flxCD4Cre mice were generated to analyse a potential role of Sox10 in T cells within the scope of EAE. Methods Two different MOG35-55 EAE experiments were performed: Firstly, homozygous Sox8-/- mice were compared to their normal littermates (Sox8+/+); on the other hand, Sox10fl/flxCD4Cre mice were examined in comparison with the control group Sox10fl/fl. In each of the experiments, animals were sacrificed at defined time points and spinal cord tissue was processed for histological studies. EAE induced tissue changes in the spinal cord were then further analysed by different stainings: inflammatory infiltrates by T cells (CD3+) and macrophages (Mac3+); degree of tissue damage concerning demyelination (LFB / CNPase staining) and axonal densitiy (Bielschowsky staining); quantity of oligodendrocytes (Olig2+ / NogoA+) and GFAP+ astrocytes. An additional double immunofluorescence staining with Claudin3 and GFAP was done for the Sox8 experiment. Results Sox8-/- mice displayed a more severe EAE course with progredient disability which correlated with the diagnosed damage: Sox8-/- mice suffered from more inflammation and demyelination; besides they showed a significant loss of axons and oligodendrocytes whereas astrocytes were significantly increased according to reactive gliosis. Staining with Claudin3 gave no hint for disintegrity of the blood brain barrier comparing Sox8-/- with Sox8+/+ controls. Another coincidental finding was staining of Claudin3 expressing astrocyte foot processes (Claudin3+ GFAP+) in close relation to blood vessels. Sox10fl/flxCD4Cre mice on the other hand showed no differences in symptom severity during EAE in comparison to Sox10fl/fl controls. Surprisingly the histological analyses conflicted with these findings as there were significant differences concerning oligodendrocytes and axonal density. Nevertheless, this was presumably only a cellular and/or statistical effect with no clinical relevance. Conclusions The experiments were successful to confirm the MS susceptibility of Sox8 in case of EAE. Histological findings displayed inflammatory as well as degenerative aspects, the latter possibly explained by failure of recruitment of oligodendrocytes in the course of repair mechanisms. An impairment of myelination in mature oligodendrocytes mediated by Sox8 can’t be ruled out as well. The increase of inflammation could not be attributed to disruption of blood brain barrier in regard to equal Claudin3 staining. The mouse model was consequently able to detect specific tissue changes whereas the exact pathogenetic mechanism between Sox8 and multiple sclerosis is still unclear. An immunological role for Sox10 in T cells could not be proved in our EAE model; however, such a function cannot be excluded for Sox10, for example in other cell types than T cells.Hintergrund & Ziele In einer genomweiten Assoziationsstudie wurde Sox8 als Suszeptibilitätsgen für Multiple Sklerose identifiziert. Der neurogliale Stammzellfaktor Sox8 ist an diversen entwick-lungs¬bedingten Prozessen beteiligt, vor allem in der Neuralleiste und ZNS-Gliogenese, jedoch fehlt bisher der patho¬genetische Zusammenhang mit der MS. Dies soll anhand eines Mausmodells der Multiplen Sklerose, der Experimentellen Autoimmunen Enzephalo¬myelitis (EAE), mit Sox8-/--Mäusen untersucht werden. Für den Transkriptionsfaktor Sox10 – ein mit Sox8 verwandtes Protein – wurden kürzlich immunmodulatorische Funktionen entdeckt, wobei eine anti-inflammatorische Sub¬population von T-Zellen (sog. T-regulatorische Zellen) bei Sox10-heterozygoten Mäusen im Thymus vermehrt war. Ein möglicher Effekt von Sox10 in T-Zellen soll deswegen im Rahmen der EAE mit trans¬genen Sox10fl/flxCD4Cre-Mäusen nachgewiesen werden. Methoden Es wurden zwei große Versuchsreihen in Form der MOG35-55-EAE durchgeführt: Zum einen wurden Sox8-/--Mäuse mit normalen Sox8+/+-Wurfgeschwistern als Kontrollen im EAE-Versuch verglichen; zum anderen fand der Vergleich von Sox10fl/flxCD4Cre- mit Sox10fl/fl-Mäusen (= Kontrollgruppe) statt. Bei beiden Versuchsreihen wurden die Tiere zu definierten Zeitpunkten analysiert und das Rückenmarksgewebe für histologische Untersuchungen aufbe¬reitet. Die im Rahmen der EAE abgelaufenen Gewebeverände-rungen im Rückenmark wurden dann mittels verschiedener Färbungen näher charak-terisiert: Größe der Entzündungsinfiltrate bezüglich T-Zellen (CD3+) und Makrophagen (Mac3+); Ausmaß des Gewebeschadens in Form von Demyelinisierung (LFB- / CNPase-Fär¬bung) und Axondichte (Bielschowsky-Färbung); Veränderungen der Anzahl von Oligodendro¬zyten (Olig2+ / NogoA+) und GFAP+-Astrozyten. Für den Sox8-Versuch wurde außerdem eine Doppelimmunfluoreszenz-Färbung mit Claudin3 und GFAP angefertigt. Ergebnisse & Beobachtungen Die Sox8-/--Gruppe zeigte einen deutlich kränkeren EAE-Verlauf mit progredientem klini-schem Defizit, was mit den anschließend durchgeführten histologischen Analysen korre-lierte: Sox8-/--Mäuse wiesen deutlich größere Entzündungsinfiltrate und mehr Demyelinisierung auf; die Axondichte war signifikant verringert sowie auch die Anzahl der Oligodendrozyten; Astrozyten waren im Sinne einer reaktiven Gliose vermehrt. Eine Untersuchung der Integrität der Blut-Hirn-Schranke mittels Anfärbung von Claudin3 ergab keine offensichtlichen Unterschiede zwischen Sox8-/- und Sox8+/+. Ein Zufallsbefund war die Anfärbung von Claudin3-exprimierenden Astrozyten-Fortsätzen (Claudin3+ GFAP+) in der Nähe von Blutgefäßen. Der Vergleich von Sox10fl/flxCD4Cre-Mäusen mit Sox10fl/fl-Kontrolltieren ergab bezüglich des EAE-Verlaufs keine klinischen Unterschiede. Die histologischen Analysen ergaben vor allem hinsichtlich der Oligodendrozyten und der Axondichte widersprüchliche Signifikanzen, doch sind diese vermutlich nur auf zellulärer Ebene vorhanden und eventuell auch ein rein statistischer Effekt. Eine klinische Relevanz ergibt sich jedoch nicht aus diesen Ergebnissen. Schlussfolgerungen Die Suszeptibilität von Sox8 für Multiple Sklerose wurde im EAE-Modell bestätigt, wobei die histologischen Analysen eine neuroinflammatorische und neurodegenerative Kom-po¬nente ergaben. Letztere lässt sich beispielsweise im Sinne einer Sox8-vermittelten Rekrutierungs¬störung von Oligodendrozyten erklären, die für Reparaturmechanismen notwendig ist. Auch eine Sox8-vermittelte Störung der Myelinisierung durch reife Oligodendrozyten ist nicht auszuschließen. Der neuroinflammatorische Aspekt war unerwartet und konnte durch eine bezüglich Claudin3 intakte Blut-Hirn-Schranke nicht plausibel erklärt werden. Im Maus-Modell ließen sich also spezifische Gewebseffekte nachweisen, ein genauer patho¬genetischer Zusammenhang zwischen Sox8 und Multipler Sklerose steht jedoch noch aus. Für Sox10 hingegen konnte kein immunmodulatorischer Effekt in T-Zellen im Rahmen des EAE-Modells bestätigt werden. Es ist jedoch nicht auszuschließen, dass Sox10 solche Funktionen beispielsweise in anderen Zellen ausübt

Skill-Biased Technological Change, Endogenous Labor Supply, and the Skill Premium

The evolution of the U.S. skill premium over the past century has been characterized by a U-shaped pattern. The previous literature has attributed this observation mainly to the existence of exogenous, unexpected technological shocks or changes in institutional factors. In contrast, this paper demonstrates that a U-shaped evolution of the skill premium can also be obtained using a simple two-sector growth model that comprises both variants of skill-biased technological change (SBTC): technological change (TC) that is favorable to high-skilled labor and capital-skill complementarity (CSC). Within this framework, we derive the conditions necessary to achieve a non-monotonic evolution of relative wages and analyze the dynamics of such a case. We show that in the short run for various parameter constellations an educational, a relative substitutability, and a factor intensity effect can induce a decrease in the skill premium despite moderate growth in the relative productivity of high-skilled labor. In the long run, as the difference in labor productivity increases, the skill premium also rises. To underpin our theoretical results, we conduct a comprehensive simulation study

Robust Performance Analysis for Gust Loads Computation

In the design process of modern aircraft, a comprehensive analysis of worst case structural gust loads is imperative. Because this analysis requires to consider millions of cases, the examination is extremely time consuming. To solve this problem, a new approach based on robust performance analysis is introduced: the worst case energy-to-peak gain is used to efficiently determine worst case loads of nominal, uncertain, and linear parameter varying gust loads models

Das Cytomegalievirus IE1-Protein als Regulator des humanen Transkriptoms und Zielstruktur RNAi-basierter Therapiestrategien

Das humane Cytomegalievirus (hCMV) ist ein medizinisch hoch relevantes Herpesvirus, das bei Menschen mit geschwächtem Immunsystem (z.B. AIDS- und Transplantationspatienten) lebensbedrohliche Krankheiten auslösen kann und zudem die wichtigste infektiöse Ursache für embryonale Defekte ist. Bisher steht jedoch kein wirksamer hCMV-Impfstoff zur Verfügung und das Spektrum geeigneter Therapeutika ist äußerst begrenzt. Das immediate-early 1 Protein (IE1) ist ein viraler Schlüsselregulator, der Proteine und übergeordnete Strukturen des infizierten Wirtszellkerns in vielfältiger Weise manipuliert und in der initialen Phase der Infektion in entscheidender Weise den weiteren Verlauf der hCMV-Replikation und Pathogenese bestimmt. Ein Ziel dieser Arbeit war es, das Potential der RNA-Interferenz-Technologie als neues Therapiekonzept gegen hCMV zu untersuchen. Hierfür wurde ein Luciferase-Reportervirus hergestellt, welches das schnelle Screening antiviraler Effekte ermöglicht. Aus insgesamt 40 getesteten hCMV-gerichteten siRNAs konnten acht Moleküle identifiziert werden, die eine spezifische Inhibition der Virusvermehrung um mehr als 90% bewirkten. Die effektivsten Kandidaten wurden in Richtung einer therapeutischen Nutzung optimiert. In diesem Zusammenhang wurden IE1- und/oder IE2-spezifische siRNAs mit Zielsequenzen, die innerhalb aller annotierten hCMV-Stämme konserviert vorliegen und auch gegen klinisch relevante hCMV-Isolate antiviral aktiv waren, ausgewählt und chemisch modifiziert. Im zweiten Teil der vorliegenden Arbeit wurde der Einfluss von IE1 auf das humane Transkriptom untersucht. Dazu wurde mit einem im Rahmen dieser Arbeit etablierten induzierbaren Expressionssystem, welches die Analyse von funktionellem IE1 außerhalb der komplexen Situation einer Virusinfektion ermöglicht, eine systematische Genexpressions-Analyse durchgeführt. Dadurch konnten 25 IE1-induzierbare humane Gene identifiziert werden, die zugleich überwiegend in Zusammenhang mit der zellulären Typ II Interferon (IFN)-Antwort stehen. Mit Hilfe verschiedener Techniken wie der quantitativen reversen Transkriptase-PCR, Immunfluoreszenz-Analysen, zellulären Fraktionierungen, Chromatin-Immunpräzipitationen sowie der Herstellung transgener Zellen, konnte ein zweiphasiger Mechanismus der IE1-vermittelten Genregulation mit Beteiligung löslicher Faktoren ermittelt werden. Des Weiteren wurde gezeigt, dass die IE1-abhängige Induktion der normalerweise durch Typ II IFN regulierten Gene interessanterweise IFN-unabhängig erfolgt. Sie ist aber dennoch abhängig vom aktivierten (Y701-phosphorylierten) signal transducer and activator of transcription 1 (STAT1), einem kritischen zellulären Mediator der IFN-Antwort. In Korrelation dazu konnte eine IE1-vermittelte nukleäre Akkumulation sowie eine spezifische Assoziation des STAT1-Proteins mit den Promotoren Typ II IFN-stimulierter Gene beobachtet werden. Aufgrund der gewonnenen Daten ließ sich schließlich ein vorläufiges Modell für die IE1-induzierte Typ II IFN-artige Antwort entwickeln. Die Ergebnisse dieser Arbeit identifizieren IE1 als vielversprechende neue Zielstruktur für die hCMV-Therapie und offenbaren eine bisher noch unbekannte Funktion des viralen Proteins, die im Zusammenhang mit der hCMV-vermittelten Pathogenese oder der Virusreaktivierung stehen könnte