Luottamuksensuoja eurooppalaisena oikeusperiaatteena

Tutkimus kohdistuu luottamuksensuojaperiaatteen valtiosääntöisesti perustelta­vissa oleviin yleisiin oppeihin eli luottamuksensuojadoktriiniin; sen tarkoituk­seen, oikeuttamisperusteisiin, soveltamisalaan ja suojan rajoihin. Tutkimusongelma voidaan tiivistää yhteen aina ajankohtaiseen kysymykseen: minkälaisten oikeudellisten perusteiden nojalla voidaan ratkaista kysymys siitä, onko yksi­tyisellä oikeus luottaa julkisen vallan toimen pysyvyyteen ja laillisuuteen? Ky­symyksen taustalla on ajatus siitä, että luottamuksensuojadoktriinin olemassa­olo kertoo jonkin muuttuneen siinä tavassa, jolla oikeusyhteisö ymmärtää usein perustavanlaatuiseksi katsomansa oikeusvaltiolliset sitoumukset kuten oikeus­varmuus, lainalaisuus, laillisuus ja ennakoitavuus. Tutkimuksessa luottamuk­sensuojaperiaate pyritäänkin sijoittamaan osaksi doktrinaalista keskustelua jul­kisoikeuden konstitutionalisoitumisesta. Tutkimus keskittyy luottamuksensuojaan nimenomaan eurooppalaisena oi­keusperiaatteena. Tutkimus kohdistuu sekä suomalaisen doktriiniin että laajasti saksalaiseen Vertrauensschutz-doktriiniin ja Englannin common law'n protec­tion of legitimate expectations -periaatteeseen. Tutkimus antaa myös näkökul­man EU-oikeuden muodolliseksi periaatteeksi käsitettyyn luottamuksensuojaan tarkastelemalla sen yhteentörmäystä saksalaisen doktriinin kanssa. Tutkimuksen keskeinen tehtävä on osoittaa, millaisessa suhteessa suomalaisen luottamuksen­suojadoktriinin keskeiset perusratkaisut ovat sen eurooppalaisiin esikuviin näh­den. Luottamuksensuojaperiaate on usein nähty vaikeaksi soveltaa käytännössä. Tutkimuksessa osoitetaan kuitenkin, miten luottamuksensuojaperiaate on sen yksityiseen kiinnittyvästä näkökulmasta huolimatta strukturoitavissa jäsenty­neeksi oikeudelliseksi testiksi. Tästä johtuen tutkimus tarjoaa hyödyllisen nä­kökulman myös käytännön soveltamistoiminnalle sekä tuomioistuimissa että hallintoviranomaisissa. Väitöskirja: Turun yliopisto, oikeustieteellinen tiedekunta, 2010

Dominant Mutations in GRHL3 Cause Van der Woude Syndrome and Disrupt Oral Periderm Development

Mutations in interferon regulatory factor 6 (IRF6) account for ∼70% of cases of Van der Woude syndrome (VWS), the most common syndromic form of cleft lip and palate. In 8 of 45 VWS-affected families lacking a mutation in IRF6, we found coding mutations in grainyhead-like 3 (GRHL3). According to a zebrafish-based assay, the disease-associated GRHL3 mutations abrogated periderm development and were consistent with a dominant-negative effect, in contrast to haploinsufficiency seen in most VWS cases caused by IRF6 mutations. In mouse, all embryos lacking Grhl3 exhibited abnormal oral periderm and 17% developed a cleft palate. Analysis of the oral phenotype of double heterozygote (Irf6+/−;Grhl3+/−) murine embryos failed to detect epistasis between the two genes, suggesting that they function in separate but convergent pathways during palatogenesis. Taken together, our data demonstrated that mutations in two genes, IRF6 and GRHL3, can lead to nearly identical phenotypes of orofacial cleft. They supported the hypotheses that both genes are essential for the presence of a functional oral periderm and that failure of this process contributes to VWS

Älyllisen kehitysvammaisuuden genetiikka : etiologia ja etiologian selvittely

TiivistelmäHenkilöt, joilla on älyllinen kehitysvamma, muodostavat suurimman yksittäisen vammaisryhmän. Älyllisen kehitysvammaisuuden ilmaantuvuus väestössä on noin 1 %. Viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että melko suurella osalla etiologia on geneettinen. Uudet geneettiset tutkimusmenetelmät ovat muuttaneet diagnostisia käytäntöjä, ja yhä useampi potilas saa tietää kehitysvammansa syyn. Täsmällisen syyn tietäminen antaa tietoa potilaan mahdollisista liitännäisoireista ja ‑löydöksistä sekä ennusteesta. Täsmällinen diagnoosi myös mahdollistaa sikiö‑ ja alkiodiagnostiikan tarjoamisen perheelle.Tiivistelmä Henkilöt, joilla on älyllinen kehitysvamma, muodostavat suurimman yksittäisen vammaisryhmän. Älyllisen kehitysvammaisuuden ilmaantuvuus väestössä on noin 1 %. Viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että melko suurella osalla etiologia on geneettinen. Uudet geneettiset tutkimusmenetelmät ovat muuttaneet diagnostisia käytäntöjä, ja yhä useampi potilas saa tietää kehitysvammansa syyn. Täsmällisen syyn tietäminen antaa tietoa potilaan mahdollisista liitännäisoireista ja ‑löydöksistä sekä ennusteesta. Täsmällinen diagnoosi myös mahdollistaa sikiö‑ ja alkiodiagnostiikan tarjoamisen perheelle

The MSX1 allele 4 homozygous child exposed to smoking at periconception is most sensitive in developing nonsyndromic orofacial clefts

Nonsyndromic orofacial clefts (OFC) are common birth defects caused by certain genes interacting with environmental factors. Mutations and association studies indicate that the homeobox gene MSX1 plays a role in human clefting. In a Dutch case-control triad study (mother, father, and child), we investigated interactions between MSX1 and the parents' periconceptional lifestyle in relation to the risk of OFC in their offspring. We s

Microdeletions of ELP4 are associated with language impairment, autism spectrum disorder and epilepsy

Copy number variations (CNV) are important in the aetiology of neurodevelopmental disorders and show broad phenotypic manifestations. We compared the presence of small CNVs disrupting the ELP4-PAX6 locus in 4,092 U.K. individuals with a range of neurodevelopmental conditions, clinically referred for array comparative genomic hybridisation (aCGH), with WTCCC controls (n=4,783). The phenotypic analysis was then extended using the DECIPHER database. We followed up association using an autism patient cohort (n=3,143) compared with six additional control groups (n=6,469). In the clinical discovery series we identified eight cases with ELP4 deletions, and one with a partial duplication of ELP4 and PAX6. These cases were referred for neurological phenotypes including language impairment, developmental delay, autism and epilepsy. Six further cases with a primary diagnosis of ASD and similar secondary phenotypes were identified with ELP4 deletions, as well as another six (out of 9) with neurodevelopmental phenotypes from DECIPHER. CNVs at ELP4 were only present in 1/11,252 controls. We found a significant excess of CNVs in discovery cases compared with controls, p=7.5x10-3; as well as for autism, p=2.7x10-3. Our results suggest ELP4 deletions are highly likely to be pathogenic, predisposing to a range of neurodevelopmental phenotypes from ASD to language impairment and epilepsy

PHIP-associated Chung-Jansen syndrome: Report of 23 new individuals

In 2016 and 2018, Chung, Jansen and others described a new syndrome caused by haploinsufficiency of PHIP (pleckstrin homology domain interacting protein, OMIM *612,870) and mainly characterized by developmental delay (DD), learning difficulties/intellectual disability (ID), behavioral abnormalities, facial dysmorphism and obesity (CHUJANS, OMIM #617991). So far, PHIP alterations appear to be a rare cause of DD/ID. “Omics” technologies such as exome sequencing or array analyses have led to the identification of distinct types of alterations of PHIP, including, truncating variants, missense substitutions, splice variants and large deletions encompassing portions of the gene or the entire gene as well as adjacent genomic regions. We collected clinical and genetic data of 23 individuals with PHIP-associated Chung-Jansen syndrome (CHUJANS) from all over Europe. Follow-up investigations (e.g. Sanger sequencing, qPCR or Fluorescence-in-situ-Hybridization) and segregation analysis showed either de novo occurrence or inheritance from an also (mildly) affected parent. In accordance with previously described patients, almost all individuals reported here show developmental delay (22/23), learning disability or ID (22/23), behavioral abnormalities (20/23), weight problems (13/23) and characteristic craniofacial features (i.e. large ears/earlobes, prominent eyebrows, anteverted nares and long philtrum (23/23)). To further investigate the facial gestalt of individuals with CHUJANS, we performed facial analysis using the GestaltMatcher approach. By this, we could establish that PHIP patients are indistinguishable based on the type of PHIP alteration (e.g. missense, loss-of-function, splice site) but show a significant difference to the average face of healthy individuals as well as to individuals with Prader-Willi syndrome (PWS, OMIM #176270) or with a CUL4B-alteration (Intellectual developmental disorder, X-linked, syndromic, Cabezas type, OMIM #300354). Our findings expand the mutational and clinical spectrum of CHUJANS. We discuss the molecular and clinical features in comparison to the published individuals. The fact that some variants were inherited from a mildly affected parent further illustrates the variability of the associated phenotype and outlines the importance of a thorough clinical evaluation combined with genetic analyses for accurate diagnosis and counselling

A type of familial cleft of the soft palate maps to 2p24.2–p24.1 or 2p21–p12

Cleft of the soft palate (CSP) and the hard palate are subtypes of cleft palate. Patients with either condition often have difficulty with speech and swallowing. Nonsyndromic, cleft palate isolated has been reported to be associated with several genes, but to our knowledge, there have been no detailed genetic investigations of CSP. We performed a genome-wide linkage analysis using a single-nucleotide polymorphism-based microarray platform and successively using microsatellite markers in a family in which six members, across three successive generations, had CSP. A maximum LOD score of 2.408 was obtained at 2p24.2-24.1 and 2p21-p12, assuming autosomal dominant inheritance. Our results suggest that either of these regions is responsible for this type of CSP