Obesity as a risk factor for Alzheimer's disease: the role of adipocytokines

Alzheimer's disease is the leading cause of dementia and the most prevalent neurodegenerative disease. It is an aging-related multi-factorial disorder and growing evidence support the contribution of metabolic factors to what was formerly thought to be a centrally mediated process. Obesity has already been recognized as an important player in the pathogenesis of this type of dementia, independently of insulin resistance or other vascular risk factors. Although the exact underlying mechanisms are still unknown, adipocyte dysfunction and concomitant alteration in adipocyte-derived protein secretion seem to be involved, since these adipocytokines can cross the blood-brain barrier and influence cognitive-related structures. Very few studies have assessed the role of adipocytokines dysfunction on cognitive impaired patients and yielded contradictory results. Interestingly, extensive research on the central effects of leptin in Alzheimer's disease-transgenic mice has demonstrated its capacity to enhance synaptic plasticity and strength, as well as to prevent beta-amyloid deposition and tau phosphorylation. In addition, adiponectin, the most abundant adipocytokine whose levels are inversely correlated to adiposity, has shown to be neuroprotective to hippocampal cells. Many other adipose-derived cytokines have mainly pro-inflammatory properties, being able to trigger and/or enhance central inflammatory cascades and also to influence the secretion of other adipocytokines involved in cognition. This paper pretends to review the existing evidence on the contribution of adipocytokines dysfunction to the increased risk of dementia associated with mid-life obesity, unraveling its insulin-independent effects on cognition.info:eu-repo/semantics/publishedVersio

Impacte do Cuidado no Cuidador Informal

A família continua a ser considerada a principal fonte de suporte dos idosos, sendo neste sistema que encontramos a maioria dos cuidadores informais. Cuidar é um processo complexo e exige muito tempo e dedicação, sendo que muitos cuidadores consideram-no como algo gratificante, no entanto é incontestável que também acarreta consequências negativas. Assim, o presente estudo tem como objectivo analisar o impacte pessoal, profissional e socioeconómico nos cuidadores informais de idosos que se encontram em centro de dia ou em serviço de apoio domiciliário, em instituições situadas na zona do Baixo Mondego. Para a avaliação das variáveis em estudo foram utilizados um inquérito por questionário para a caracterização sociodemográfica dos cuidadores e a versão portuguesa do MHI-5 (Mental Health Inventory) para avaliar o distress e o bem-estar psicológico dos cuidadores dos idosos. A amostra é constituída por 60 cuidadores sendo, na sua maioria mulheres (65%). Mais de metade da amostra dos cuidadores são casados (76,7%), predominantemente com idades entre os 56 e os 65 anos de idade, sendo estes, na generalidade, filhos (48,7%) e cônjuges dos idosos (21,7%). A amostra deste estudo vive na mesma casa (56,7%) ou perto do idoso de quem cuida, tendo metade uma actividade profissional (50%), sendo o número de horas diárias que dispensa na prestação de cuidados ao idoso entre 1 a 4 horas. Constatou-se que os cuidadores informais destes idosos sentem um impacte baixo a moderado principalmente nas áreas do trabalho e da saúde, no entanto, as mulheres inquiridas consideram que o maior impacte é ao nível económico pelas despesas feitas com o idoso, principalmente com os medicamentos. A maioria dos cuidadores apontam que um dos motivos pelos quais decidiram cuidar do idoso foi por amor e ternura, já o motivo que menos pesou para os cuidadores foi a possibilidade de herdar mais. Sendo os cuidadores informais um grupo importante na prestação de cuidados, é necessário reflectir sobre as políticas de cuidados existentes e políticas sociais, assim como sobre a sua informação e formação, considerando ser fundamental definir estratégias de assegurar-lhes direitos sociais associados à missão que assumem e capacitá-los para prevenirem impactes negativos e o seu agravamento eventual

Characterization of an FTLD-PDB family with the coexistence of SQSTM1 mutation and hexanucleotide (G4C2) repeat expansion in C9orf72 gene

The C9orf72 expansion is considered a major genetic cause of familial frontotemporal dementia (FTD) in several patients' cohorts. Interestingly, C9orf72 expansion carriers, present also abundant neuronal p62-positive inclusions. Although p62/SQSTM1 mutations were initially associated with Paget disease of bone (PDB), they have been also identified in FTD. We describe an FTD-PDB family in which the proband presented with behavioral FTD phenotype and concomitant Paget disease. The molecular genetic analysis revealed the co-occurrence of 2 mutations; the pathogenic C9orf72 expansion and p.P392L heterozygous missense mutation in SQSTM1 gene. Amongst the 6 family members analyzed, the p.P392L SQSTM1 mutation segregated as expected with PDB, whereas the C9orf72 expansion segregated with frontal cognitive impairment or dementia in all but one carrier. The coexistence of these conditions could be underestimated since neither patients with FTD nor patients with PDB undergo bone scintigraphy or cognitive assessment, respectively. The number of cases with double mutations could also be over looked as the molecular strategy adopted in most laboratories ends with the identification of one pathogenic mutation in one of the known causative genes. Therefore, we advocate for further clinical and molecular evaluation in suspect cases

Building an Artistic Project: Miel “Adding Sweetness to the Sour in Life”

This project aims to develop an artistic vision that is clear in both auditory and visual components. It focuses on developing a brand that through composition, audio production, video production and marketing, shows an individualistic take on the indie-pop genre. It tackles dark lyrical content with a sarcastic tone and dreamy sound design. The project was conducted through auto- ethnographic research where I studied myself and my own artistic and personal characteristics in order to build the musical project. A lot of hands-on trials occurred with the production of the music, allowing me to learn through experimentation and experience. This project delivers three musical singles, a music video and photographic lookbook. The process of working on this cumulative experience project proved to be a trial of individual strength as well as the strength of being in a team. I learned a lot about being an entrepreneur, producer and team leader. This project will contribute an individualistic style of storytelling to the indie-pop genre. The listener can be a part of the story as much as the music is a part of their own story. Through the future dissemination of this project, I can acquire a much larger audience for my concept; where I can explore personal trauma without the gravity of the emotional consequences.https://remix.berklee.edu/graduate-studies-contemporary-performance/1207/thumbnail.jp

Semi-Quantum Conference Key Agreement (SQCKA)

A need in the development of secure quantum communications is the scalable extension of key distribution protocols. The greatest advantage of these protocols is the fact that its security does not rely on mathematical assumptions and can achieve perfect secrecy. In order to make these protocols scalable, has been developed the concept of Conference Key Agreements, among multiple users. In this thesis we propose a key distribution protocol among several users using a semi-quantum approach. We assume that only one of the users is equipped with quantum devices and generates quantum states, while the other users are classical, i.e., they are only equipped with a device capable of measuring or reflecting the information. This approach has the advantage of simplicity and reduced costs. We prove our proposal is secure and we present some numerical results on the lower bounds for the key rate. The security proof applies new techniques derived from some already well established work. From the practical point of view, we developed a toolkit called Qis|krypt⟩ that is able to simulate not only our protocol but also some well-known quantum key distribution protocols. The source-code is available on the following link: - https://github.com/qiskrypt/qiskrypt/.Uma das necessidades no desenvolvimento de comunicações quânticas seguras é a extensão escalável de protocolos de distribuição de chaves. A grande vantagem destes protocolos é o facto da sua segurança não depender de suposições matemáticas e poder atingir segurança perfeita. Para tornar estes protocolos escaláveis, desenvolveu-se o conceito de Acordo de Chaves de Conferência, entre múltiplos utilizadores. Nesta tese propomos um protocolo para distribuição de chaves entre vários utilizadores usando uma abordagem semi-quântica. Assumimos que apenas um dos utilizadores está equipado com dispositivos quânticos e é capaz de gerar estados quânticos, enquanto que os outros utilizadores são clássicos, isto é, estão apenas equipados com dispositivos capazes de efectuar uma medição ou refletir a informação. Esta abordagem tem a vantagem de ser mais simples e de reduzir custos. Provamos que a nossa proposta é segura e apresentamos alguns resultados numéricos sobre limites inferiores para o rácio de geração de chaves. A prova de segurança aplica novas técnicas derivadas de alguns resultados já bem estabelecidos. Do ponto de vista prático, desenvolvemos uma ferramenta chamada Qis|krypt⟩ que é capaz de simular não só o nosso protocolo como também outros protocolos distribuição de chaves bem conhecidos. O código fonte encontra-se disponível no seguinte link: - https://github.com/qiskrypt/qiskrypt/

What drives cryptocurrency value? A volatility and predictability analysis

Mestrado em Decisão Económica e EmpresarialEsta tese descreve como as moedas digitais se tornaram no novo fenómeno nos mercados financeiros e como a mais popular das moedas digitais - Bitcoin - originou perguntas cruciais sobre o seu valor e como ao mesmo tempo as suas séries financeiras criaram uma oportunidade para estudar várias dinâmicas sobre o preço, que tipicamente estão fortemente ligadas a movimentos especulativos e sem análise fundamental. Com a utilização de um modelo GARCH(1,1) sobre dados diários e centrando-se em dois fenómenos recentes - moedas digitais, nomeadamente Bitcoin e conteúdo web oriundo do Google Trends, Wikipedia e Twitter - verificámos que os retornos da Bitcoin são fortemente impulsionados pela sua popularidade. Assim, analisando este relacionamento e modelando a existência de variâncias condicionais heterocedásticas demonstramos que o conteúdo proveniente de motores de busca e redes sociais e a flutuação nos preços Bitcoin estão intensamente ligados e que esta relação exibe alguma previsibilidade.This thesis describes how digital currencies have rose as a new interesting phenomenon in the financial markets and how the most popular of the digital currencies - BitCoin - have risen crucial questions about their exchange rates and also represents a field to study the dynamics of this market, which is strongly connected with speculative traders with no fundamentals as there is no fundamental value to the currency. Using a GARCH(1,1) model on daily data and focusing on two emerging phenomena of recent years - digital currencies, particularly Bitcoin, and web content provided by search queries on Google Trends and Wikipedia and tweets from Twitter - we discover that Bitcoin returns are driven primarily by its popularity. Thus, we analyze their relationship, the existence of volatility clustering and demonstrate that the web content and Bitcoin prices are connected and they exhibit some predictable power

Interaction between IRF6 and TGFA Genes Contribute to the Risk of Nonsyndromic Cleft Lip/Palate

Previous evidence from tooth agenesis studies suggested IRF6 and TGFA interact. Since tooth agenesis is commonly found in individuals with cleft lip/palate (CL/P), we used four large cohorts to evaluate if IRF6 and TGFA interaction contributes to CL/P. Markers within and flanking IRF6 and TGFA genes were tested using Taqman or SYBR green chemistries for case-control analyses in 1,000 Brazilian individuals. We looked for evidence of gene-gene interaction between IRF6 and TGFA by testing if markers associated with CL/P were overtransmitted together in the case-control Brazilian dataset and in the additional family datasets. Genotypes for an additional 142 case-parent trios from South America drawn from the Latin American Collaborative Study of Congenital Malformations (ECLAMC), 154 cases from Latvia, and 8,717 individuals from several cohorts were available for replication of tests for interaction. Tgfa and Irf6 expression at critical stages during palatogenesis was analyzed in wild type and Irf6 knockout mice. Markers in and near IRF6 and TGFA were associated with CL/P in the Brazilian cohort (p<10-6). IRF6 was also associated with cleft palate (CP) with impaction of permanent teeth (p<10-6). Statistical evidence of interaction between IRF6 and TGFA was found in all data sets (p = 0.013 for Brazilians; p = 0.046 for ECLAMC; p = 10-6 for Latvians, and p = 0.003 for the 8,717 individuals). Tgfa was not expressed in the palatal tissues of Irf6 knockout mice. IRF6 and TGFA contribute to subsets of CL/P with specific dental anomalies. Moreover, this potential IRF6-TGFA interaction may account for as much as 1% to 10% of CL/P cases. The Irf6-knockout model further supports the evidence of IRF6-TGFA interaction found in humans. © 2012 Letra et al

Policy and regulation options for new and emerging offshore wind markets

This thesis addresses the need for policy and regulatory frameworks to support the sustainable growth of the offshore wind industry in new and emerging markets. The global need for clean and renewable energy is driving the emergence of offshore wind energy as a viable solution to achieve net-zero emissions goals. The offshore wind market has experienced significant growth, with a current installed capacity of 54.9 GW in 19 countries. However, new and emerging markets face challenges in establishing suitable policy and regulatory frameworks to support OW development. Policy targets and instruments play a crucial role in converting OW potential into electricity generation. This study identifies a research gap in literature for policy and regulatory frameworks for new and emerging markets, and thus, the research proposes a comprehensive set of policy and regulation options derived from the findings. The research methodology includes a systematic literature review, case studies of well-established offshore wind markets (United Kingdom, Germany, and Denmark), and experts’ interviews from government agencies and industry players, ensuring a robust and holistic approach to meet the research objectives. Findings for policy options emphasize the importance of clear targets and vision, stable support mechanisms, indirect industry support, and other policy tools. New and emerging markets should establish ambitious offshore wind targets with specific timelines and develop a long-term vision and strategy with a predicatble pipeline of projects. Direct support mechanisms, tailored to market conditions, provide certainty for investors. Indirect support mechanisms, such as local content requirements and investment in research and development, foster industry growth. Regulatory considerations highlight that transparent and streamlined procedures for leasing and licensing, along with simplified and integrated processes, are crucial. Inclusiveness through public consultation and improved information dissemination promotes transparency and engagement. Strategic planning approaches, including marine spatial planning and seabed management, minimize environmental impact and ensure efficient grid connection

Development of a new cellular model for the visualization and study of GFAP oligomerization in living cells

Tese de mestrado, Neurociências, Faculdade de Medicina, Universidade de Lisboa, 2016Intermediate Filaments are one of the major components of the cell cytoskeleton. They have an important role during stress and tissue damage. In the central nervous system, astrocytes are the most abundant cell type, and GFAP is the main component of astrocytic filaments. GFAP is involved in the reaction of astrocytes to CNS damage and it is associated to several diseases inside and outside the CNS, such as Alexander Disease, Crohn’s Disease. Although GFAP was discovered in 1971, there is still no good model to study its oligomerization in living cells. The main goal of this study is to develop a new cellular model for the visualization and study of GFAP oligomerization in living cells. Our model is based on bimolecular fluorescence complementation (BiFC) assays, which have been widely used to study protein-protein interactions in living cells. Briefly, GFAP was fused to two nonfluorescent halves of the Venus yellow fluorescent protein. When GFAP dimerizes, the Venus halves should get together and reconstitute the fluorophore. Fluorescence should therefore be proportional to the amount of GFAP dimers/oligomers. We have tested three different BiFC pairs, but only one produced a fluorescence signal. However, its pattern of intracellular distribution does not match the normal GFAP fibrillary pattern. Instead, it produces a cytoplasmic signal with a rather heterogeneous distribution. When GFAP interacts with other proteins produces a different pattern specific of each interaction partner, producing aggregates in some cases. This suggests that GFAP behavior is only partially dependent on the tag, and can be modified by the intracellular context. Further studies with all the possible combinations of venus halves in both N- and C-termini, or within GFAP, are needed to know if a BiFC system for GFAP or other intermediate filaments is actually possible.O citoesqueleto desempenha um importante papel na sobrevivência e comportamento celular. É responsável pela organização espacial dos conteúdos celulares, conectando fisicamente e bioquimicamente a célula ao ambiente externo e gerando forças coordenadas que permitem a célula a alterar a sua forma e a mover-se. Os filamentos intermédios são um dos principais componentes do citoesqueleto celular. Estes têm um papel especialmente importante durante o stress e dano dos tecidos. No sistema nervoso central, os astrócitos são o tipo celular mais abundante. Os astrócitos têm funções importantes tanto na doença como na saúde. As ligações moleculares formadas pelos astrócitos guiam a migração dos axónios em desenvolvimento e alguns neuroblastos durante a formação da matéria branca e cinzenta. Os astrócitos também estão envolvidos na transmissão sinática, na maturação dos oligodendrócitos e na mielinização dos nervos. Em condições patologicas tais como doenças neurodegenerativas, os astrócitos reagem, tornam-se hipertróficos e proliferam para pôr límite ao dano. Se a barreira hematoencefalica é danificada, eles forman uma cicatriz e fecham a ferida, limitando assim a extensão da lessão. A proteina ácida fibrilar glial (GFAP) é a principal componente dos filamentos astrociticos. A GFAP está envolvida na reação dos astrócitos ao dano no sistema nervoso central e está associada a várias doenças dentro e fora do sistema nervos central, tais como a doença de Alexander ou a doença de Crohn’s. A GFAP é também o principal marcador para a identificação de astrócitos, e o seu promotor é utilizado de uma forma extensiva para a expressão de genes específicos em astrócitos. A GFAP tende a formar filamentos de 10 nm. Em primeiro lugar duas moléculas de GFAP ligam-se uma à outra e formam dímeros, que por sua vez ligam-se a outros dímeros dando origem a protofilamentos. Por último estes protofilamentos tendem a juntar-se e formar então os filamentos maturos. Quando a GFAP é sobreexpresa ou sofre mutações, como acontece em alguns tipos de cancro e na doença de Alexander, a GFAP forma agregados fibrilares patológicos conhecidos como fibras de Rosenthal. Apesar da GFAP ter sido descoberta em 1971 ainda não há um bom modelo que permita o estudo da sua oligomerização em células vivas. Até agora, todas as tentativas de visualização da oligomerização resultam em padrões difusos e de agregação da GFAP ao contrário do aspeto normal de filamentos intermédios. Com isto, o principal objetivo deste estudo é desenvolver um novo modelo celular para a visualização e estudo da oligomerização da GFAP em células vivas. O nosso modelo é baseado no sistema de ensaios de fluorescência por complementação bimolecular (BiFC) que tem sido amplamente utilizado para estudar interações entre proteínas em células vivas. Este sistema tem como base a utilização de duas metades não fluorescentes de uma proteína fluorescente que são acopladas a uma proteína de interesse. Aquando a interação das proteínas de interesse, as metades não fluorescentes vão interagir e reconstituir o fluoróforo. A fluorescência originada permite assim calcular, indiretamente, os níveis de dimerização da proteína e interesse e a localização intracelular dos dímeros. A criação do sistema é feita de uma maneira empírica, havendo uma série de possibilidades tanto no local de corte da proteína fluorescente como na localização destas em relação à proteína fluorescente. Diferentes tamanhos das metades não fluorescentes levam a diferentes níveis de background o ao tratamento prévio das células para potenciar os níveis de fluorescência. O acoplamento à proteína de interesse pode ser na parte N- ou Cterminal, e pode levar um linker entre a metade fluorescente e a proteína de interesse para incrementar a flexibilidade da fusão. Resumidamente, a GFAP foi ligada a duas metades não fluorescentes da proteína fluorescente amarela Venus. Quando a GFAP dimeriza, as metades da Venus juntam-se e reconstituem o fluoróforo. A fluorescência é proporcional à quantidade de dímeros/oligómeros de GFAP. Testámos três combinações diferentes dos constructos de BiFC GFAP-Venus. Todas as combinações incluíam o plasmídeo Venus 1 – GFAP emparelhado com três plasmídeos de Venus 2 – GFAP diferentes, sendo eles GFAP - Venus 2 (amino ácidos 158-238), GFAP – Venus 2 (amino ácidos 210-238) e Venus 2 (amino ácidos 210-238) - GFAP. Apenas o primeiro apresentou fluorescência. Isto não foi devido a diferenças ou deficiências na expressão da GFAP, que foi confirmada por meio de anticorpos específicos e ensaios western blot em todos os cassos. Contudo, em comparação com outros sistemas de BiFC já desenvolvidos, os níveis de fluorescência foram reduzidos. Quando verificamos através de microscopia o comportamento da GFAP, o seu padrão de distribuição intracelular não coincide com o padrão normal de fibrilação. Ao invés, produz um sinal citoplasmático com uma distribuição heterogénea. Fibras de Rosenthal ou outros padrões de agregação não foram observados, no entanto como já foi referido anteriormente o sinal não delineava a rede de filamentos intermédios regular. Em seguida, de modo a verificar se a GFAP interagia com outras proteínas e também produzia padrões de agregação, transfetou-se células com o plasmídeo GFAP – Venus 1 em combinação com outros plasmídios carregando proteínas relacionadas com neurodegeneração ligadas a Venus 2. Um grupo dessas proteínas está diretamente envolvido em doenças neurodegenerativas, com uma forte tendência para agregação e localizadas principalmente no citosol, que inclui a huntigtina, a proteina tau, a synucleina e a DJ-1. O outro grupo de proteínas é maioritariamente constituído por factores de transcrição (STAT3 e p53) ou os seus reguladores (mdm2), e usualmente não produz agregados estando localizadas no núcleo e citosol. Quando a GFAP interage com outras proteínas produz um padrão diferente especifico de cada proteína de interação, produzindo agregados em alguns casos. No primeiro grupo produz níveis de fluorescência maiores em comparação com o segundo grupo. Estes resultados sugerem que o comportamento da GFAP é apenas parcialmente dependente do tag e pode ser modificado pelo contexto intracelular. No presente estudo, não foi possível desenvolver, até à data, um sistema de BiFC que permita a visualização e estudo da GFAP normal e aberrante. No entanto foi possível retirar algumas conclusões. A partição das metades não fluorescentes 1 a 210 e 210 a 238 não é funcional, pelo menos no contexto da proteína GFAP, ou seja, não há sinal de fluorescência. O único par funcional de todos os testados não reproduz a distribuição intracelular esperada para a GFAP apesar de apresentar níveis de fluorescência. Também se verificou que a GFAP pode co-agregar seletivamente com várias proteínas relacionadas com doenças neurodegenerativas. Mais estudos com todas as possíveis combinações das metades da Venus nos terminais N- e C-, ou dentro da GFAP, são necessários para perceber se um sistema BiFC para a GFAP ou outros filamentos intermédios é realmente possível. Um sistema assim permitiria analizar os mecanismos moleculares da formação de oligomeros e fibras normais ou aberrantes (Rosenthal fibers) da GFAP. Por causa do importante papel dos astrócitos e da GFAP na reação ao dano no sistema nervoso central e nos plexos nervosos do intestino, o nosso modelo podería contribuir à compreensão e tratamento dum grande número de doenças humanas tais como as doenças de Alzheimer o Parkinson, acidentes cerebro-vasculares, trauma cerebreal o espinal, o a doença de Crohn