Les cultes d'Héraklès et de Kakasbos en Lycie-Pisidie à l'époque impériale romaine : étude des stèles dédiées aux dieux cavaliers à la massue

Le présent mémoire répertorie, analyse et commente les stèles dédiées aux dieux cavaliers à la massue inscrites en grec ancien. Héraklès et Kakasbos, dieux aux origines divergentes, recevaient des cultes aux traces équivalentes en Lycie-Pisidie d’époque impériale romaine. Articulée de manière thématique, l’étude porte sur les différents aspects reliés aux cultes d’Héraklès et de Kakasbos – dédicateurs, dédicataires, origines, datation et production des stèles, méthode, histoire de la diffusion du culte. L’auteur revient également sur plusieurs hypothèses formulées par les études précédentes. Les différentes annexes présentent un inventaire complet des stèles analysées, de même que des outils d’analyse paléographique, prosopographique et géographique.The following thesis collects, analyzes and comments the steles dedicated to club-bearing rider-gods inscribed in ancient Greek. Herakles and Kakasbos, gods of diverging origins, received cults which produced equivalent traces in Lycia and Pisidia between the 1st and the 5th century CE. Thematically articulated, this study is about different aspects related to Herakles’ and Kakasbos’ cults – dedicators, gods honoured, provenance, dating and production of the steles, methodology, cult’s diffusion history. The autor also examines several hypothesis formulated by former studies on the subject. Annexes give a complete inventory of the steles and different tools for paleographic, prosopographic and geographic analysis

Étude de production de protéases alcalines par Bacillus licheniformis en utilisant des boues d'épuration municipales comme substrat.

La transcription des symboles et des caractères spéciaux utilisés dans la version originale de ce résumé n’a pas été possible en raison de limitations techniques. La version correcte de ce résumé peut être lue en PDF. Les protéases alcalines produites par Bacillus licheniformis comptent actuellement parmi les enzymes les plus utilisées au niveau industriel. Par contre, l'emploi des protéases et des autres enzymes est actuellement limité par leurs coûts de production élevés. Afin d'abaisser ces coûts de production, les producteurs d'enzymes et la communauté scientifique effectuent des recherches afin de trouver des substrats de production moins dispendieux et capable de supporter la production de protéases. À ce propos, les boues d'épuration sont un substrat prometteur. Des travaux antérieurs, effectués en erlenmeyer, ont démontré que les boues d'épuration municipales peuvent soutenir la croissance de Bacillus licheniformis et présentent un potentiel intéressant pour la production de protéases. L'intérêt d'employer des boues d'épuration est double puisque qu'il s'agit, dans un premier temps, de produire des protéases à des coûts moindres en utilisant un substrat économique qui stimule la production de protéases. En second lieu, il favorise la valorisation d'un sous-produit issu du traitement des eaux usées et dont l'élimination est coûteuse et problématique. Le but de ce travail consiste donc à accroître le rendement de production de protéases alcalines par Bacillus licheniformis, sous des conditions contrôlées de pH et d'oxygène dissous, en utilisant les boues d'épuration municipales comme substrat de fermentation. De nombreuses stratégies ont été utilisées dans ce travail et ont permis d'améliorer les performances du procédé. En premier lieu, une étude a été entreprise en erlenmeyer afin d'évaluer l'effet des caractéristiques de l'inoculum (physiologie, âge et volume) sur la croissance de Bacillus licheniformis lors de fermentations dans les boues d'épuration. Ces travaux ont permis de déterminer qu'un inoculum préparé en deux étapes, comprenant une étape de pré-culture en boue, permet d'obtenir un nombre maximum de cellules (2,73 x 109 UFC/mL) et de spores (3,77 x 107 UFC/mL) lors de la fermentation dans des boues contenant 25 g/L de matières en suspension (MES). Les expériences en bioréacteur ont démontré que des conditions contrôlées de pH et d'oxygène dissous permettent d'obtenir des comptes de cellules et de spores et des valeurs d'activité protéolytique plus élevées que des conditions non contrôlées (erlenmeyer). L'optimisation de la concentration des boues en MES a permit d'améliorer la croissance et l'activité protéolytique obtenue. Ainsi, un nombre maximum de cellules (8,57 x 109 UFC/mL) a été atteint dans des boues concentrées à 25 g/L de MES. L'activité protéolytique maximale (11,2 U.I./mL) a été obtenue dans les boues à 35 g/L de MES. En comparaison avec les résultats obtenus dans les boues, la fermentation en milieu synthétique a permis d'atteindre un nombre maximum de cellules inférieur (1,06 x 109 UFC/mL), mais une activité protéolytique maximale supérieure (12,5 U.I./mL). Finalement, un pré-traitement thermo-a1calin appliqué aux boues avant la fermentation a permis d'augmenter l'activité protéolytique respectivement de 20,2 % et de 27,2 % dans les boues à 25 g/L de MES (11,9 U.I./mL) et à 35 g/L de MES (14,3 U.I./mL). Les travaux réalisés au cours de cette étude démontrent donc le plein potentiel des boues d'épuration comme substrat pour la production de protéases

Étude de stratégies visant à stimuler la production de protéase alcalines par Bacillus licheniformis en utilisation des boues d'épuration municipales comme substrat.

La transcription des symboles et des caractères spéciaux utilisés dans la version originale de ce résumé n’a pas été possible en raison de limitations techniques. La version correcte de ce résumé peut être lue en PDF. Les présents travaux s'inscrivent dans le cadre d'un projet de recherche visant à mettre au point un procédé de production de protéases alcalines performant et économique en utilisant des boues d'épuration municipales comme substrat de production. Les protéases alcalines produites par des microorganismes tels que Bacillus licheniformis comptent actuellement parmi les enzymes les plus utilisées au niveau industriel. Par contre, l'emploi des enzymes est souvent limité par leurs coûts de production élevés. li est donc indispensable que l'industrie parvienne à produire des enzymes à moindres coûts. Comme une grande partie des coûts de production provient du milieu de culture utilisé, l'emploi de milieux de culture moins coûteux est une solution à privilégier. À ce propos, les boues d'épuration municipales, dont la disposition représente un défi sans cesse grandissant auquel doivent faire face les sociétés, constituent un substrat prometteur. En effet, des travaux antérieurs ont démontré que les boues d'épuration présentent un potentiel intéressant pour la production de protéases. Néanmoins, de nombreux éléments devaient encore être étudiés et optimisés. D'une part, la composition du milieu de fermentation a une grande influence sur la production de protéases. La composition des boues dépend de la composition des eaux usées et du type de traitement des eaux appliqué. De plus, différents composés (ex: floculants, coagulants) sont fréquemment ajoutés dans les eaux usées ou les boues afin d'améliorer les rendements épuratoires des procédés de traitement des eaux, ce qui modifie la composition et les caractéristiques des boues. Une partie de ce travail consistait donc à évaluer l'effet de ces paramètres sur la production de protéases. Également, une proportion importante des nutriments potentiels des boues est sous forme difficilement biodégradable et certaines caractéristiques physiques des boues (présence de flocs, viscosité élevée) sont contraignantes pour la fermentation. Ainsi, ce travail consistait aussi à évaluer le potentiel d'un pré-traitement (hydrolyse thermo-alcaline) des boues visant à en améliorer les caractéristiques physiques et nutritionnelles pour la production de protéases. Les paramètres opérationnels (pH, aération, agitation) qui interviennent dans le procédé de fermentation ont aussi un effet considérable sur la production de protéases. Une partie de ce travail a donc consisté à en étudier leur impact afin de développer des stratégies de gestion adaptées de ces paramètres visant à augmenter les rendements du procédé. Afin de réaliser les objectifs fixés, de nombreux essais de fermentation ont été réalisés en bioréacteurs de 7,5 et 15L, en utilisant comme substrat de fermentation des boues provenant des stations d'épuration des villes de Québec et de Victoriaville. Les résultats ont démontré que la présence de chlorure ferrique dans les boues de la ville de Victoriaville, ajouté durant le procédé de traitement afin de favoriser l'enlèvement du phosphore, ne semble pas avoir d'effet marqué sur la production de protéases. Par contre, l'ajout d'alun et de polymères dans les eaux usées de la ville de Québec, afin de favoriser la floculation et la décantation des particules, a eu un effet bénéfique (+16%) sur la production de protéases. Les activités protéolytiques obtenues dans les boues de la ville de Québec ont été assez constantes (-6% à +9%) d'un échantillon de boue à l'autre, alors que les activités protéolytiques obtenues dans les différents échantillons de boues de la ville de Victoriaville ont présenté de plus importantes variations (-22% à +32%). Les travaux effectués dans les boues de la ville de Québec ont démontré qu'un milieu de culture composé uniquement de boues ayant subi une hydrolyse thermo-alcaline (boues hydrolysées) n'est pas souhaitable pour la production de protéases. En revanche, l'emploi d'un mélange (boues MIX) de boues hydrolysées (25%) et non-hydrolysées (75%) a permis une augmentation considérable de l'activité protéolytique, de l'ordre de 78%, en comparaison avec les boues n'ayant pas subi de pré-traitement (boues RAW). Les protéases produites dans les boues RAW et MIX sont actives sous une vaste gamme de pH et de température et ont généré un maximum d'activité protéolytique à pH 10 et à T 55°C. De faibles concentrations en cellules et production de protéases ont été obtenues en conditions de pH non-contrôlé. En comparaison, les activités protéolytiques obtenues en conditions de pH contrôlé ont été considérablement plus élevées. Dans les boues RAW, les activités protéolytiques ont été 65% plus élevées lors de 1'emploi de NH40H en remplacement de NaOH pour le contrôle du pH. À l'opposé l'emploi de CH3COOH en remplacement de H2S04 a fortement inhibé la production de protéases et donc la combinaison NH40H/H2S04 a été trouvée la plus souhaitable. Dans les boues MIX, l'emploi de NH40H a eu un effet inhibiteur sur la croissance et la production de protéases, et donc la combinaison NaOH/H2S04 est celle qui a permis d'obtenir les activités protéolytiques les plus élevées. Des fermentations ont été menées en employant plusieurs combinaisons de taux d'aération et d'agitation, correspondants à des conditions de transfert d'oxygène faible, moyenne et élevée. Les résultats ont démontré que la production de protéases est grandement stimulée (activité protéolytique/cellule élevée) sous des conditions de transfert d'oxygène élevées (taux agitation et d'aération élevés). Cependant, lorsque de telles conditions ont été maintenues tout au long de la fermentation, de faibles concentrations en cellules ont été obtenues, affectant négativement les activités protéolytiques. De plus, la formation abondante de mousse associée à des taux d'agitation et d'aération élevés s'est avérée très problématique, particulièrement pendant les premières heures de la fermentation. À l'opposé, la chute des concentrations en oxygène dissous sous la barre des 10% de saturation lors de l'emploi de plus faibles taux d'aération et d'agitation a fortement inhibé la production de protéases. L'emploi de conditions de transfert d'oxygène variables (taux d'agitation et d'aération variables) tenant compte des résultats précédemment cités à permis d'augmenter considérablement les activités protéolytiques tout en limitant la formation de mousse pendant la fermentation. La centrifugation du bouillon de fermentation permet de récupérer les enzymes dans le surnageant des boues. Cependant, il a été démontré qu'une quantité appréciable de protéases demeure adsorbée sur les solides des boues et n'est donc pas récupérée lors de l'étape de la centrifugation. L'augmentation du pH du bouillon de fermentation de 7,5 à 10 avant la centrifugation à permis une désorption efficace des protéases, résultant en des augmentations d'activités protéolytiques de l'ordre de 11% et 12% dans les boues RAW et MIX, respectivement. La combinaison de toutes les conditions (pH, agitation, aération, désorption) les plus favorables pour la production de protéases dans les boues a permis d'augmenter considérablement les activités protéolytiques obtenues: les protéases produites dans les boues RAW et MIX lors de cette dernière série de fermentations ont généré des activités maximales de 66.74 U.I./ml et 80.93 U.I./ml, respectivement, à pH 10 et à T 55°C. Il a aussi été démontré que l'emploi des boues pour la production de protéases permet une diminution importante du volume de boues résiduelles.The symbols and special characters used in the original abstract could not be transcribed due to technical problems. Please use the PDF version to read the abstract. The present work is part of a research project which is aimed at developing an effective and economic protease production process using municipal wastewater sludge as raw material. Alkaline proteases produced by microorganism such as Bacillus licheniformis are among the most used industrial enzymes. However, the use of enzymes is often limited by their high production costs. Thus, it is indispensible for industry to find cheaper ways to produce enzymes. As a great part of production costs originate from the culture medium, the use of cheaper raw materials is an interesting avenue. In this vein, municipal wastewater sludge, whose disposal is an increasing challenge which many societies have to face, constitutes a promising raw material. Previous works have showed that wastewater sludge represents a great potential for protease production. Neverthe1ess, many elements still have to be studied and optimized. First, the composition of the fermentation media is having a great influence on protease production. The wastewater sludge composition depends on wastewater composition and on the type of wastewater treatment applied. Also, various compounds (flocculants, coagulants) are often added into wastewaters or sludge in order to increase the purification yie1ds of the treatment processes, which can modify composition and characteristics of sludge. So, a part of this work consisted in the evaluation of the effect of theses parameters on protease production. Also, a significant portion of sludge potential nutrients is the parts of which are difficult to biodegrade, and some sludge inconvenient physical characteristics (presence of flocks, high viscosity) restrained the potential of sludge as a fermentation media. Thus, another part of this work was to evaluate the potential of a pre-treatment (thermal-alkaline hydrolysis) to improve the sludge physical and nutritional characteristics for protease production. Moreover, the operational parameters (pH, aeration, agitation) in fermentation processes also have a considerable effect on protease production. The impact of theses parameters was also studied in order to increase protease production yields using activated sludge. In order to attain the different fixed objectives, many fermentation essays were realized in 7.5 and 15 L bioreactors, using sludge from Québec and Victoriaville municipal wastewater treatment plants. With the Sludge from Victoriaville, the results demonstrated that the presence of ferric chloride, added during the treatment process in order to favor phosphorus removal, did not affect protease production. On the other hand, the addition of alum and polymers in Québec wastewaters in order to favor the partic1es flocculation and sedimentation had a beneficial effect (+16%) on protease production. The protease activities obtained in Québec sludge were fairly constant (-6% to +9%) from one batch to another, whereas the protease activities obtained in the different sludge batches from Victoriaville presented more considerable variations (-22% to +32%). The results obtained in Québec sludge demonstrated that a fermentation medium consisting of thermal-alkaline (hydrolyzed) pre-treated sludge only is not suitable for protease production. On the other hand, the use of a mixture (MIX sludge) of hydrolyzed sludge (25%) and non-hydrolyzed sludge (75%) permitted a significant increase (78%) in protease activities, in comparison with non-pretreated sludge (RAW sludge) only. The proteases produced in RAW and MIX sludge are active under wide pH and temperature ranges and generated maximum protease activity at pH 10 and T 55°C. Low cell concentration and protease activities were obtained under uncontrolled pH conditions. In comparison, the protease activities obtained under controlled pH conditions were considerably higher. In RAW sludge, the proteases activities were 65% higher when NH40H was employed in replacement of NaOH as pH-control agent. On the other hand, the use of CH3COOH in replacement of H2S04 significantly inhibited protease production. Therefore, NH40H/H2S04 was found the most suitable combination of pH-control agents. In MIX sludge, the use of NH40H had an inhibition effect on cell growth and protease production and the NaOH/H2S04 combination permitted to obtain the highest protease activities. Fermentations were carried under different combinations of aeration and agitation rates, c1assified as low, medium and high oxygen transfer conditions. The results demonstrated that protease production was highly stimulated (high protease activity/cells) under high oxygen transfer conditions (high aeration and agitation rates). However, when such conditions were maintained throughout the whole fermentation, low cell concentrations and low protease activities were obtained. Also, the abundant foam formation associated with high aeration and agitation rates was a major concern, more particularly during the first hours of the fermentation. On the other hand, the drop of dissolved oxygen concentrations below 10% when lower agitation and aeration rates were employed strongly inhibited protease production. Thus, the use of variable oxygen transfer conditions (variable agitation and aeration rates) taking into account the aforementioned results permitted a significant increase in protease activities, as well as a better foam control during fermentation. At the end of the fermentation, the centrifugation of the fermentation broth allows the recovery of the protease in the supernatant, but the present work demonstrated that an appreciable amount of protease stay adsorbed on the solid fraction and is not recovered by the centrifugation step. However, the increase of the fermentation broth pH from 7.5 to 10 before the centrifugation step permitted a more efficient recovery of protease, resulting in increases of 1l % and 12% of protease activity in RAW and MIX sludge, respectively. The combination of all the aforementioned most suitable conditions for protease production in sludge resulted in an important increase in protease activities: maximum protease activities produced in RAW and MIX sludge under all the combined optimal conditions were 66.74 I.U./ml and 80.93 I.U./ml, respectively, at pH 10 and T 55°C. It also have been demonstrated that the protease production process from sludge allowed a considerable residual sludge volume reduction

Particle-in-cell modelling of relativistic laser-plasma interaction with the adjustable damping, direct implicit method

Implicit particle-in-cell codes offer advantages over their explicit counterparts in that they suffer weaker stability constraints on the need to resolve the higher frequency modes of the system. This feature may prove particularly valuable for modeling the interaction of high-intensity laser pulses with overcritical plasmas, in the case where the electrostatic modes in the denser regions are of negligible influence on the physical processes under study. To this goal, we have developed the new two-dimensional electromagnetic code ELIXIRS (standing for ELectromagnetic Implicit X-dimensional Iterative Relativistic Solver) based on the relativistic extension of the so-called Direct Implicit Method [D. Hewett and A. B. Langdon, J. Comp. Phys. \textbf{72}, 121(1987)]. Dissipation-free propagation of light waves into vacuum is achieved by an adjustable-damping electromagnetic solver. In the high-density case where the Debye length is not resolved, satisfactory energy conservation is ensured by the use of high-order weight factors. In this paper, we first present an original derivation of the electromagnetic direct implicit method within a Newton iterative scheme. Its linear properties are then investigated through numerically solving the relation dispersions obtained for both light and plasma waves, accounting for finite space and time steps. Finally, our code is successfully benchmarked against explicit particle-in-cell simulations for two kinds of physical problems: plasma expansion into vacuum and relativistic laser-plasma interaction. In both cases, we will demonstrate the robustness of the implicit solver for crude discretizations, as well as the gains in efficiency which can be realized over standard explicit simulations

Versatile CMOS Analog LIF Neuron for Memristor-Integrated Neuromorphic Circuits

Heterogeneous systems with analog CMOS circuits integrated with nanoscale memristive devices enable efficient deployment of neural networks on neuromorphic hardware. CMOS Neuron with low footprint can emulate slow temporal dynamics by operating with extremely low current levels. Nevertheless, the current read from the memristive synapses can be higher by several orders of magnitude, and performing impedance matching between neurons and synapses is mandatory. In this paper, we implement an analog leaky integrate and fire (LIF) neuron with a voltage regulator and current attenuator for interfacing CMOS neurons with memristive synapses. In addition, the neuron design proposes a dual leakage that could enable the implementation of local learning rules such as voltage-dependent synaptic plasticity. We also propose a connection scheme to implement adaptive LIF neurons based on two-neuron interaction. The proposed circuits can be used to interface with a variety of synaptic devices and process signals of diverse temporal dynamics.Comment: Accepted to International Conference on Neuromorphic Systems (ICONS 2024

Miniaturizing neural networks for charge state autotuning in quantum dots

A key challenge in scaling quantum computers is the calibration and control of multiple qubits. In solid-state quantum dots, the gate voltages required to stabilize quantized charges are unique for each individual qubit, resulting in a high-dimensional control parameter space that must be tuned automatically. Machine learning techniques are capable of processing high-dimensional data - provided that an appropriate training set is available - and have been successfully used for autotuning in the past. In this paper, we develop extremely small feed-forward neural networks that can be used to detect charge-state transitions in quantum dot stability diagrams. We demonstrate that these neural networks can be trained on synthetic data produced by computer simulations, and robustly transferred to the task of tuning an experimental device into a desired charge state. The neural networks required for this task are sufficiently small as to enable an implementation in existing memristor crossbar arrays in the near future. This opens up the possibility of miniaturizing powerful control elements on low-power hardware, a significant step towards on-chip autotuning in future quantum dot computers.Comment: 13 pages, 7 figure

Composite versus conventional coronary artery bypass grafting strategy for the anterolateral territory: study protocol for a randomized controlled trial

Abstract Background In severe coronary artery disease, coronary artery bypass grafting (CABG) surgery is indicated to re-establish an adequate blood supply to the ischemic myocardium. Effectiveness of CABG surgery for symptom relief and mortality decrease should therefore depend on bypass graft patency. As bypass using a left internal mammary artery (LIMA)-to-left anterior descending coronary artery (LAD) anastomosis allows the best results in terms of graft patency, we designed a new surgical technique using a saphenous vein graft as a venous bridge to distribute the LIMA flow to the cardiac anterolateral territory. This novel strategy could extend the patency benefits associated to the LIMA. Other potential benefits of this technique include easier surgical technique, possibility to use saphenous vein grafts as vein patch angioplasty, shorter saphenous vein grafts requirement and reduced or eliminated manipulations of the ascendant aorta (and associated stroke risk). Methods/Design Between July 2012 and 2016, 200 patients undergoing a primary isolated CABG surgery using cardiopulmonary bypass with a LAD bypass graft and at least another target on the anterolateral territory will be randomized (1:1) according to 1) the new composite strategy and 2) the conventional strategy with a LIMA-to-LAD anastomosis and revascularization of the other anterolateral target(s) with a separated aorto-coronary saphenous vein graft. The primary objective of the trial is to assess whether the composite strategy allows non-inferior anterolateral graft patency index (proportion of non-occluded CABGs out of the total number of CABGs) compared to the conventional technique. The primary outcome is the anterolateral graft patency index, evaluated at one year by 256-slice computed tomography angiography. Ten years of clinical follow-up is planned to assess clinical outcomes including death, myocardial infarction and need for revascularization. Discussion This non-inferiority trial has the potential to advance the adult cardiac surgery field, given the potential benefits associated with the composite grafting strategy. Trial registration ClinicalTrials.gov: NCT01585285. </jats:sec

Complement Inhibition Promotes Endogenous Neurogenesis and Sustained Anti-Inflammatory Neuroprotection following Reperfused Stroke

The restoration of blood-flow following cerebral ischemia incites a series of deleterious cascades that exacerbate neuronal injury. Pharmacologic inhibition of the C3a-receptor ameliorates cerebral injury by attenuating post-ischemic inflammation. Recent reports also implicate C3a in the modulation of tissue repair, suggesting that complement may influence both injury and recovery at later post-ischemic time-points.To evaluate the effect of C3a-receptor antagonism on post-ischemic neurogenesis and neurological outcome in the subacute period of stroke, transient focal cerebral ischemia was induced in adult male C57BL/6 mice treated with multiple regimens of a C3a receptor antagonist (C3aRA).Low-dose C3aRA administration during the acute phase of stroke promotes neuroblast proliferation in the subventricular zone at 7 days. Additionally, the C3a receptor is expressed on T-lymphocytes within the ischemic territory at 7 days, and this cellular infiltrate is abrogated by C3aRA administration. Finally, C3aRA treatment confers robust histologic and functional neuroprotection at this delayed time-point.Targeted complement inhibition through low-dose antagonism of the C3a receptor promotes post-ischemic neuroblast proliferation in the SVZ. Furthermore, C3aRA administration suppresses T-lymphocyte infiltration and improves delayed functional and histologic outcome following reperfused stroke. Post-ischemic complement activation may be pharmacologically manipulated to yield an effective therapy for stroke

A Solve-RD ClinVar-based reanalysis of 1522 index cases from ERN-ITHACA reveals common pitfalls and misinterpretations in exome sequencing

Purpose Within the Solve-RD project (https://solve-rd.eu/), the European Reference Network for Intellectual disability, TeleHealth, Autism and Congenital Anomalies aimed to investigate whether a reanalysis of exomes from unsolved cases based on ClinVar annotations could establish additional diagnoses. We present the results of the “ClinVar low-hanging fruit” reanalysis, reasons for the failure of previous analyses, and lessons learned. Methods Data from the first 3576 exomes (1522 probands and 2054 relatives) collected from European Reference Network for Intellectual disability, TeleHealth, Autism and Congenital Anomalies was reanalyzed by the Solve-RD consortium by evaluating for the presence of single-nucleotide variant, and small insertions and deletions already reported as (likely) pathogenic in ClinVar. Variants were filtered according to frequency, genotype, and mode of inheritance and reinterpreted. Results We identified causal variants in 59 cases (3.9%), 50 of them also raised by other approaches and 9 leading to new diagnoses, highlighting interpretation challenges: variants in genes not known to be involved in human disease at the time of the first analysis, misleading genotypes, or variants undetected by local pipelines (variants in off-target regions, low quality filters, low allelic balance, or high frequency). Conclusion The “ClinVar low-hanging fruit” analysis represents an effective, fast, and easy approach to recover causal variants from exome sequencing data, herewith contributing to the reduction of the diagnostic deadlock