Machine Learning for Predicting Pulmonary Graft Dysfunction After Double-Lung Transplantation: A Single-Center Study Using Donor, Recipient, and Intraoperative Variables

Grade 3 primary graft dysfunction at 72 h (PGD3-T72) is a severe complication following lung transplantation. We aimed to develop an intraoperative machine-learning tool to predict PGD3-T72. We retrospectively analyzed perioperative data from 477 patients who underwent double-lung transplantation at a single center between 2012 and 2019. Data were structured into nine chronological steps, and supervised machine-learning models (XGBoost and logistic regression) were trained to predict PGD3-T72, with hyperparameters optimized via grid search and cross-validation. PGD3-T72 occurred in 83 patients (17.3%). XGBoost outperformed logistic regression, achieving peak performance at second graft implantation with an AUROC of 0.84 IQR: 0.065, p < 0.001, with a sensitivity of 0.81 and a specificity of 0.68. The top predictors included extracorporeal membrane oxygenation (ECMO) use, blood lactate levels, PaO2/FiO2 ratio, and total lung capacity mismatch. Subgroup analyses confirmed robustness across ECMO and non-ECMO cohorts. PGD3-T72 can be reliably predicted intraoperatively, offering potential for early intervention

Prolonged dialysis during ex vivo lung perfusion promotes inflammatory responses

Ex-vivo lung perfusion (EVLP) has extended the number of transplantable lungs by reconditioning marginal organs. However, EVLP is performed at 37°C without homeostatic regulation leading to metabolic wastes’ accumulation in the perfusate and, as a corrective measure, the costly perfusate is repeatedly replaced during the standard of care procedure. As an interesting alternative, a hemodialyzer could be placed on the EVLP circuit, which was previously shown to rebalance the perfusate composition and to maintain lung function and viability without appearing to impact the global gene expression in the lung. Here, we assessed the biological effects of a hemodialyzer during EVLP by performing biochemical and refined functional genomic analyses over a 12h procedure in a pig model. We found that dialysis stabilized electrolytic and metabolic parameters of the perfusate but enhanced the gene expression and protein accumulation of several inflammatory cytokines and promoted a genomic profile predicting higher endothelial activation already at 6h and higher immune cytokine signaling at 12h. Therefore, epuration of EVLP with a dialyzer, while correcting features of the perfusate composition and maintaining the respiratory function, promotes inflammatory responses in the tissue. This finding suggests that modifying the metabolite composition of the perfusate by dialysis during EVLP can have detrimental effects on the tissue response and that this strategy should not be transferred as such to the clinic

Donor/recipient origin of lung cancer after lung transplantation by DNA short tandem repeat analysis

BackgroundLung cancer is more common in posttransplant recipients than in the general population. The objective of this study was to examine the chimerism donor/recipient cell origin of graft cancer in recipients of lung transplant.MethodsA retrospective chart review was conducted at Foch Hospital for all lung transplantations from 1989 to 2020. Short tandem repeat PCR (STR-PCR) analysis, the gold standard technique for chimerism quantification, was used to determine the donor/recipient cell origin of lung cancers in transplant patients.ResultsFourteen (1.4%) of the 1,026 patients were found to have graft lung cancer after lung transplantation, and one developed two different lung tumors in the same lobe. Among the 15 lung tumors, 10 (67%) presented with adenocarcinoma, four (27%) with squamous cell carcinoma and one with small cell lung cancer. STR analysis showed that the origin of the cancer was the donor in 10 patients (71%), the recipient in three patients (21%), and was undetermined in one patient. Median time to diagnosis was 62 months.ConclusionThe prevalence of lung cancer in lung transplant recipients is very low. However, the results of our study showed heterogeneity of genetic alterations, with 21% being of recipient origin. Our results highlight the importance of donor selection and medical supervision after lung transplantation

Understanding the initial innate response in lung transplantation by a cross-circulation strategy in a swine model

La transplantation pulmonaire est le traitement de dernier recours de l'insuffisance respiratoire terminale. Ses résultats sont compromis à court terme par la défaillance primaire du greffon, principalement causée par la réponse précoce innée, qui comprend les phénomènes d'ischémie-reperfusion et la reconnaissance allogénique innée. À plus long terme, la dysfonction chronique du greffon est provoquée par une série d'épisodes de rejet médiés par l'immunité adaptative. De multiples travaux ont montré un lien épidémiologique entre ces deux conditions.Le but de cette thèse est de mieux comprendre les phénomènes de la réponse précoce innée en transplantation pulmonaire à l'aide d'un modèle animal reproductible et translationnel et d'évaluer les effets d'une thérapie immunomodulatrice pour contrôler cette réponse.Nous avons établi un modèle original de plateforme de circulation croisée pour évaluer le recrutement précoce et l'activation des cellules immunitaires dans un poumon ex-vivo, après marquage des cellules circulantes du receveur. Après 10 heures de reperfusion, les cellules myéloïdes, notamment les granulocytes et les cellules monocytaires du donneur, sont apparus comme les principaux types cellulaires recrutés au sein du greffon. On a constaté une augmentation de l'expression des molécules de présentation de l'antigène (CMH II et CD80/86) sur les monocytes recrutés, mais pas sur les monocytes et les macrophages alvéolaires du donneur.Le traitement par corticostéroïdes du receveur, utilisé en soins courants avant la reperfusion du greffon, n'a pas modifié la composition relative des types cellulaires recrutés précocement dans les greffons pulmonaires, y compris les sous-types de monocytes classiques CD14pos et non classiques/intermédiaires CD16pos. Les corticostéroïdes ont fortement atténué l'expression du CMH de classe II et des molécules CD80/86 sur les cellules monocytaires, mais pas sur les macrophages alvéolaires. En outre, ils ont induit un profil anti-inflammatoire temporaire et partiel dépendant des sous-populations myéloïdes et des gènes cytokiniques. Ainsi l'effet immunomodulateur du traitement actuel pourrait être amélioré.Nous avons évalué l'effet d'un préconditionnement du greffon en ajoutant un traitement du donneur par les corticostéroides. Dans ce cas, le profil d'activation des sous-types monocytaires recrutés CD14pos et CD16pos n'a pas été modifié. Cependant, nous avons trouvé que le préconditionnement réduisait la représentation des cellules T CD4posCD3pos et CD8posCD3pos du donneur et du receveur dans le greffon et améliorait le profil anti-inflammatoire des macrophages alvéolaires, au moins pendant les 10 premières heures de la rencontre donneur/hôte. Cet effet est lié à une diminution soutenue de l'expression des gènes CXCL9, CXCL10 et CXCL11, qui sont des chimiokines attirant les cellules T, par les macrophages alvéolaires. Ces résultats indiquent que le préconditionnement du poumon du donneur avec des corticostéroïdes améliore le statut immunologique précoce des greffons pulmonaires lors de la transplantation et peut avoir un impact positif sur le résultat clinique.Au total, notre modèle porcin améliore la compréhension de l'immunité innée précoce en transplantation pulmonaire. Les traitements actuels utilisés pour la contrôler apparaissent insuffisants. Le préconditionnement du donneur par les corticostéroïdes apparaît comme une piste intéressante d'amélioration pour la clinique.Lung transplantation is the only curative option for end-stage respiratory failure. Its short-term results are compromised by primary graft dysfunction, mainly caused by ischemia-reperfusion phenomena and early allogeneic recognition by the host's immune system. In the long term, chronic lung allograft dysfunction is triggered by a series of rejection episodes mediated by adaptive immunity. Multiple studies have shown an epidemiological link between these two conditions.The aim of this thesis is to better understand the phenomena of the initial innate response in lung transplantation using a reproducible and translational animal model. This model will allow the evaluation of immunomodulatory therapeutic strategies to control this early responses.We have established an original cross-circulation platform model to evaluate the early recruitment and activation of immune cells in an ex-vivo lung, after labeling the recipient's circulating cells. After 10 hours of reperfusion, myeloid cells, particularly recipient granulocytes and monocytes, were the main cells recruited within the graft. A significant increase in the expression of antigen-presenting molecules (MHC II and CD80/86) on the recruited monocytes was observed, but not on donor monocytes nor on alveolar macrophages.The use of corticosteroids in the recipient, administered as standard care before graft reperfusion, was first evaluated. The relative composition of the cell types early recruited into lung grafts was not altered, including classical CD14pos and non-classical/intermediate CD16pos monocyte subtypes. Corticosteroids strongly attenuated the expression of MHC class II and CD80/86 molecules on monocytes but not on alveolar macrophages. Furthermore, they induced a temporary and partial anti-inflammatory profile depending on the myeloid subpopulations and cytokine genes. These results indicate that the current treatment could be improved.We next assessed the early immunological effects of conditioning donor with corticosteroids in addition to treating the recipient. We found that preconditioning did not modify the activation profile of recruited CD14pos and CD16pos monocyte subsets but strongly reduced the representation of donor and recipient CD3pos T cells in the graft and improved the anti-inflammatory profile of alveolar macrophages, at least during the first 10 hours of the donor/host interaction. This effect was linked to a sustained decrease in the expression of CXCL9, CXCL10, and CXCL11 genes, which are chemokines that attract T cells, synthetized by alveolar macrophages. These results indicate that preconditioning the donor lung with corticosteroids improves the early immunological status of lung grafts during transplantation and may have a positive impact on clinical outcomes.Overall, our porcine model enhances the knowledge on the early innate responses in lung transplantation in a pertinent animal model. Current treatments used to control these responses revealed to be insufficient. Donor preconditioning with corticosteroids emerges as an interesting avenue for further research

Compréhension de la réponse immunitaire initiale en transplantation pulmonaire par une stratégie de circulation croisée Ex Vivo dans un modèle porcin

Lung transplantation is the only curative option for end-stage respiratory failure. Its short-term results are compromised by primary graft dysfunction, mainly caused by ischemia-reperfusion phenomena and early allogeneic recognition by the host's immune system. In the long term, chronic lung allograft dysfunction is triggered by a series of rejection episodes mediated by adaptive immunity. Multiple studies have shown an epidemiological link between these two conditions.The aim of this thesis is to better understand the phenomena of the initial innate response in lung transplantation using a reproducible and translational animal model. This model will allow the evaluation of immunomodulatory therapeutic strategies to control this early responses.We have established an original cross-circulation platform model to evaluate the early recruitment and activation of immune cells in an ex-vivo lung, after labeling the recipient's circulating cells. After 10 hours of reperfusion, myeloid cells, particularly recipient granulocytes and monocytes, were the main cells recruited within the graft. A significant increase in the expression of antigen-presenting molecules (MHC II and CD80/86) on the recruited monocytes was observed, but not on donor monocytes nor on alveolar macrophages.The use of corticosteroids in the recipient, administered as standard care before graft reperfusion, was first evaluated. The relative composition of the cell types early recruited into lung grafts was not altered, including classical CD14pos and non-classical/intermediate CD16pos monocyte subtypes. Corticosteroids strongly attenuated the expression of MHC class II and CD80/86 molecules on monocytes but not on alveolar macrophages. Furthermore, they induced a temporary and partial anti-inflammatory profile depending on the myeloid subpopulations and cytokine genes. These results indicate that the current treatment could be improved.We next assessed the early immunological effects of conditioning donor with corticosteroids in addition to treating the recipient. We found that preconditioning did not modify the activation profile of recruited CD14pos and CD16pos monocyte subsets but strongly reduced the representation of donor and recipient CD3pos T cells in the graft and improved the anti-inflammatory profile of alveolar macrophages, at least during the first 10 hours of the donor/host interaction. This effect was linked to a sustained decrease in the expression of CXCL9, CXCL10, and CXCL11 genes, which are chemokines that attract T cells, synthetized by alveolar macrophages. These results indicate that preconditioning the donor lung with corticosteroids improves the early immunological status of lung grafts during transplantation and may have a positive impact on clinical outcomes.Overall, our porcine model enhances the knowledge on the early innate responses in lung transplantation in a pertinent animal model. Current treatments used to control these responses revealed to be insufficient. Donor preconditioning with corticosteroids emerges as an interesting avenue for further research.La transplantation pulmonaire est le traitement de dernier recours de l'insuffisance respiratoire terminale. Ses résultats sont compromis à court terme par la défaillance primaire du greffon, principalement causée par la réponse précoce innée, qui comprend les phénomènes d'ischémie-reperfusion et la reconnaissance allogénique innée. À plus long terme, la dysfonction chronique du greffon est provoquée par une série d'épisodes de rejet médiés par l'immunité adaptative. De multiples travaux ont montré un lien épidémiologique entre ces deux conditions.Le but de cette thèse est de mieux comprendre les phénomènes de la réponse précoce innée en transplantation pulmonaire à l'aide d'un modèle animal reproductible et translationnel et d'évaluer les effets d'une thérapie immunomodulatrice pour contrôler cette réponse.Nous avons établi un modèle original de plateforme de circulation croisée pour évaluer le recrutement précoce et l'activation des cellules immunitaires dans un poumon ex-vivo, après marquage des cellules circulantes du receveur. Après 10 heures de reperfusion, les cellules myéloïdes, notamment les granulocytes et les cellules monocytaires du donneur, sont apparus comme les principaux types cellulaires recrutés au sein du greffon. On a constaté une augmentation de l'expression des molécules de présentation de l'antigène (CMH II et CD80/86) sur les monocytes recrutés, mais pas sur les monocytes et les macrophages alvéolaires du donneur.Le traitement par corticostéroïdes du receveur, utilisé en soins courants avant la reperfusion du greffon, n'a pas modifié la composition relative des types cellulaires recrutés précocement dans les greffons pulmonaires, y compris les sous-types de monocytes classiques CD14pos et non classiques/intermédiaires CD16pos. Les corticostéroïdes ont fortement atténué l'expression du CMH de classe II et des molécules CD80/86 sur les cellules monocytaires, mais pas sur les macrophages alvéolaires. En outre, ils ont induit un profil anti-inflammatoire temporaire et partiel dépendant des sous-populations myéloïdes et des gènes cytokiniques. Ainsi l'effet immunomodulateur du traitement actuel pourrait être amélioré.Nous avons évalué l'effet d'un préconditionnement du greffon en ajoutant un traitement du donneur par les corticostéroides. Dans ce cas, le profil d'activation des sous-types monocytaires recrutés CD14pos et CD16pos n'a pas été modifié. Cependant, nous avons trouvé que le préconditionnement réduisait la représentation des cellules T CD4posCD3pos et CD8posCD3pos du donneur et du receveur dans le greffon et améliorait le profil anti-inflammatoire des macrophages alvéolaires, au moins pendant les 10 premières heures de la rencontre donneur/hôte. Cet effet est lié à une diminution soutenue de l'expression des gènes CXCL9, CXCL10 et CXCL11, qui sont des chimiokines attirant les cellules T, par les macrophages alvéolaires. Ces résultats indiquent que le préconditionnement du poumon du donneur avec des corticostéroïdes améliore le statut immunologique précoce des greffons pulmonaires lors de la transplantation et peut avoir un impact positif sur le résultat clinique.Au total, notre modèle porcin améliore la compréhension de l'immunité innée précoce en transplantation pulmonaire. Les traitements actuels utilisés pour la contrôler apparaissent insuffisants. Le préconditionnement du donneur par les corticostéroïdes apparaît comme une piste intéressante d'amélioration pour la clinique

Compréhension de la réponse immunitaire initiale en transplantation pulmonaire par une stratégie de circulation croisée Ex Vivo dans un modèle porcin

Lung transplantation is the only curative option for end-stage respiratory failure. Its short-term results are compromised by primary graft dysfunction, mainly caused by ischemia-reperfusion phenomena and early allogeneic recognition by the host's immune system. In the long term, chronic lung allograft dysfunction is triggered by a series of rejection episodes mediated by adaptive immunity. Multiple studies have shown an epidemiological link between these two conditions.The aim of this thesis is to better understand the phenomena of the initial innate response in lung transplantation using a reproducible and translational animal model. This model will allow the evaluation of immunomodulatory therapeutic strategies to control this early responses.We have established an original cross-circulation platform model to evaluate the early recruitment and activation of immune cells in an ex-vivo lung, after labeling the recipient's circulating cells. After 10 hours of reperfusion, myeloid cells, particularly recipient granulocytes and monocytes, were the main cells recruited within the graft. A significant increase in the expression of antigen-presenting molecules (MHC II and CD80/86) on the recruited monocytes was observed, but not on donor monocytes nor on alveolar macrophages.The use of corticosteroids in the recipient, administered as standard care before graft reperfusion, was first evaluated. The relative composition of the cell types early recruited into lung grafts was not altered, including classical CD14pos and non-classical/intermediate CD16pos monocyte subtypes. Corticosteroids strongly attenuated the expression of MHC class II and CD80/86 molecules on monocytes but not on alveolar macrophages. Furthermore, they induced a temporary and partial anti-inflammatory profile depending on the myeloid subpopulations and cytokine genes. These results indicate that the current treatment could be improved.We next assessed the early immunological effects of conditioning donor with corticosteroids in addition to treating the recipient. We found that preconditioning did not modify the activation profile of recruited CD14pos and CD16pos monocyte subsets but strongly reduced the representation of donor and recipient CD3pos T cells in the graft and improved the anti-inflammatory profile of alveolar macrophages, at least during the first 10 hours of the donor/host interaction. This effect was linked to a sustained decrease in the expression of CXCL9, CXCL10, and CXCL11 genes, which are chemokines that attract T cells, synthetized by alveolar macrophages. These results indicate that preconditioning the donor lung with corticosteroids improves the early immunological status of lung grafts during transplantation and may have a positive impact on clinical outcomes.Overall, our porcine model enhances the knowledge on the early innate responses in lung transplantation in a pertinent animal model. Current treatments used to control these responses revealed to be insufficient. Donor preconditioning with corticosteroids emerges as an interesting avenue for further research.La transplantation pulmonaire est le traitement de dernier recours de l'insuffisance respiratoire terminale. Ses résultats sont compromis à court terme par la défaillance primaire du greffon, principalement causée par la réponse précoce innée, qui comprend les phénomènes d'ischémie-reperfusion et la reconnaissance allogénique innée. À plus long terme, la dysfonction chronique du greffon est provoquée par une série d'épisodes de rejet médiés par l'immunité adaptative. De multiples travaux ont montré un lien épidémiologique entre ces deux conditions.Le but de cette thèse est de mieux comprendre les phénomènes de la réponse précoce innée en transplantation pulmonaire à l'aide d'un modèle animal reproductible et translationnel et d'évaluer les effets d'une thérapie immunomodulatrice pour contrôler cette réponse.Nous avons établi un modèle original de plateforme de circulation croisée pour évaluer le recrutement précoce et l'activation des cellules immunitaires dans un poumon ex-vivo, après marquage des cellules circulantes du receveur. Après 10 heures de reperfusion, les cellules myéloïdes, notamment les granulocytes et les cellules monocytaires du donneur, sont apparus comme les principaux types cellulaires recrutés au sein du greffon. On a constaté une augmentation de l'expression des molécules de présentation de l'antigène (CMH II et CD80/86) sur les monocytes recrutés, mais pas sur les monocytes et les macrophages alvéolaires du donneur.Le traitement par corticostéroïdes du receveur, utilisé en soins courants avant la reperfusion du greffon, n'a pas modifié la composition relative des types cellulaires recrutés précocement dans les greffons pulmonaires, y compris les sous-types de monocytes classiques CD14pos et non classiques/intermédiaires CD16pos. Les corticostéroïdes ont fortement atténué l'expression du CMH de classe II et des molécules CD80/86 sur les cellules monocytaires, mais pas sur les macrophages alvéolaires. En outre, ils ont induit un profil anti-inflammatoire temporaire et partiel dépendant des sous-populations myéloïdes et des gènes cytokiniques. Ainsi l'effet immunomodulateur du traitement actuel pourrait être amélioré.Nous avons évalué l'effet d'un préconditionnement du greffon en ajoutant un traitement du donneur par les corticostéroides. Dans ce cas, le profil d'activation des sous-types monocytaires recrutés CD14pos et CD16pos n'a pas été modifié. Cependant, nous avons trouvé que le préconditionnement réduisait la représentation des cellules T CD4posCD3pos et CD8posCD3pos du donneur et du receveur dans le greffon et améliorait le profil anti-inflammatoire des macrophages alvéolaires, au moins pendant les 10 premières heures de la rencontre donneur/hôte. Cet effet est lié à une diminution soutenue de l'expression des gènes CXCL9, CXCL10 et CXCL11, qui sont des chimiokines attirant les cellules T, par les macrophages alvéolaires. Ces résultats indiquent que le préconditionnement du poumon du donneur avec des corticostéroïdes améliore le statut immunologique précoce des greffons pulmonaires lors de la transplantation et peut avoir un impact positif sur le résultat clinique.Au total, notre modèle porcin améliore la compréhension de l'immunité innée précoce en transplantation pulmonaire. Les traitements actuels utilisés pour la contrôler apparaissent insuffisants. Le préconditionnement du donneur par les corticostéroïdes apparaît comme une piste intéressante d'amélioration pour la clinique

Successful management of donor-acquired fat embolism after lung transplantation

Abstract Fat embolism is a serious complication in patients with multiple traumatic injuries. It is often asymptomatic during the first hours of resuscitation, thus remains underdiagnosed in patients who progress to brain death. Lung transplantation issued from such grafts can lead to severe lung primary graft dysfunction, the management of which is deemed difficult. Herein, we report a successful management of donor-acquired fat embolism syndrome after lung transplant in a 22 years old woman for cystic fibrosis. Fat embolism was suspected because of the donor’s traumatic injuries and confirmed by histopathological analysis. An immediate postoperative primary graft dysfunction was successfully managed with veno-arterial extracorporeal membrane oxygenation. The patient is alive 31 months after surgery.</jats:p

Successful management of donor-acquired fat embolism after lung transplantation

International audienceAbstract Fat embolism is a serious complication in patients with multiple traumatic injuries. It is often asymptomatic during the first hours of resuscitation, thus remains underdiagnosed in patients who progress to brain death. Lung transplantation issued from such grafts can lead to severe lung primary graft dysfunction, the management of which is deemed difficult. Herein, we report a successful management of donor-acquired fat embolism syndrome after lung transplant in a 22 years old woman for cystic fibrosis. Fat embolism was suspected because of the donor’s traumatic injuries and confirmed by histopathological analysis. An immediate postoperative primary graft dysfunction was successfully managed with veno-arterial extracorporeal membrane oxygenation. The patient is alive 31 months after surgery

Successful management of donor-acquired fat embolism after lung transplantation

International audienceFat embolism is a serious complication in patients with multiple traumatic injuries. It is often asymptomatic during the first hours of resuscitation, thus remains underdiagnosed in patients who progress to brain death. Lung transplantation issued from such grafts can lead to severe lung primary graft dysfunction, the management of which is deemed difficult. Herein, we report a successful management of donor-acquired fat embolism syndrome after lung transplant in a 22 years old woman for cystic fibrosis. Fat embolism was suspected because of the donor's traumatic injuries and confirmed by histopathological analysis. An immediate postoperative primary graft dysfunction was successfully managed with veno-arterial extracorporeal membrane oxygenation. The patient is alive 31 months after surgery

Improving the early immune parameters of lung transplantation in the pig model by treating both donors and recipients with corticosteroids

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