Vaccine breakthrough hypoxemic COVID-19 pneumonia in patients with auto-Abs neutralizing type I IFNs

Life-threatening `breakthrough' cases of critical COVID-19 are attributed to poor or waning antibody response to the SARS- CoV-2 vaccine in individuals already at risk. Pre-existing autoantibodies (auto-Abs) neutralizing type I IFNs underlie at least 15% of critical COVID-19 pneumonia cases in unvaccinated individuals; however, their contribution to hypoxemic breakthrough cases in vaccinated people remains unknown. Here, we studied a cohort of 48 individuals ( age 20-86 years) who received 2 doses of an mRNA vaccine and developed a breakthrough infection with hypoxemic COVID-19 pneumonia 2 weeks to 4 months later. Antibody levels to the vaccine, neutralization of the virus, and auto- Abs to type I IFNs were measured in the plasma. Forty-two individuals had no known deficiency of B cell immunity and a normal antibody response to the vaccine. Among them, ten (24%) had auto-Abs neutralizing type I IFNs (aged 43-86 years). Eight of these ten patients had auto-Abs neutralizing both IFN-a2 and IFN-., while two neutralized IFN-omega only. No patient neutralized IFN-ss. Seven neutralized 10 ng/mL of type I IFNs, and three 100 pg/mL only. Seven patients neutralized SARS-CoV-2 D614G and the Delta variant (B.1.617.2) efficiently, while one patient neutralized Delta slightly less efficiently. Two of the three patients neutralizing only 100 pg/mL of type I IFNs neutralized both D61G and Delta less efficiently. Despite two mRNA vaccine inoculations and the presence of circulating antibodies capable of neutralizing SARS-CoV-2, auto-Abs neutralizing type I IFNs may underlie a significant proportion of hypoxemic COVID-19 pneumonia cases, highlighting the importance of this particularly vulnerable population

Pas de titre en anglais

Les plasmocytes à longue durée de vie responsables de la production d’anticorps sont majoritairement retrouvés dans la moelle osseuse (Manz, et al 1997). D’autres sites de résidence ont été décrits, comme la rate ou les lieux de réactions immunes inflammatoires. Au cours de ce travail, nous nous sommes attachés à décrire les caractéristiques des cellules plasmocytaires responsables de la sécrétion d’anticorps pathogéniques, dans une maladie auto-immune, le purpura thrombopénique immunologique (PTI). Le PTI est une maladie caractérisée par une thrombopénie d’intensité variable associée à la présence d’anticorps anti-plaquettes à l’origine d’une destruction des plaquettes par les macrophages spléniques.Nous avons étudié la rate de ces patients dans différentes conditions pathologiques, splénectomisés en seconde ligne thérapeutique, ou après traitement par un anticorps anti-CD20 déplétant les lymphocytes B. En étudiant les tissus spléniques des patients en échec primaire du traitement par anti-CD20, nous avons mis en évidence une population plasmocytaire résiduelle splénique constituée principalement de plasmocytes, qui en l’absence de lymphocytes B proliférant, préexistaient à la déplétion B. L’analyse du transcriptome de ces plasmocytes, a révélé un profil comparable aux plasmocytes de la moelle osseuse, avec un programme à longue durée de vie. A l’inverse, les plasmocytes des donneurs sains, ainsi que les plasmocytes des patients non traités par les anti-CD20 présentaient un profil intermédiaire entre les plasmocytes à longue durée de vie et les plasmablastes. Une analyse plus fine en cellule unique a confirmée qu’il s’agissait d’une population intermédiaire. Ainsi, la déplétion lymphocytaire B (par l’anticorps anti-CD20) dans le PTI semble favoriser la différenciation en plasmocytes à longue durée de vie dans la rate de ces patients, expliquant ainsi pour certain d’entre eux l’absence de réponse thérapeutique. Nos résultats suggèrent ainsi que les modifications de l’environnement splénique par la déplétion B, pourraient promouvoir la différenciation et l’établissement de plasmocytes « normaux » en plasmocytes à longue durée de vie dans la rate, notamment par le biais de BAFF (B-cell activating factor), ouvrant la perspective à des travaux fondamentaux, et surtout à des applications cliniques qui permettraient en modulant l’environnement splénique lors du traitement anti-CD20 d’empêcher la formation des plasmocytes à longue durée de vie et donc la splénectomie.Pas de résumé en anglai

Atteinte rénale au cours de la sarcoidose, étude rétrospective multicentrique de 47 observations

Afin de mieux décrire le phénotype clinique, biologique, anatomopathologique de J'atteinte rénale au cours de la sarcoïdose, nous avons réalise une étude rétrospective multicentrique dans les centres hospitaliers de Picardie et d'île de France. Nous avons inclus 47 patients. La sarcoïdose rénale revêt de manière caricaturale l'aspect d'une néphropathie tubolo intestitielle granulomateuse révélée le plus souvent par une insuffisance rénale aigué avec peu d'anomalies du sédiment urinaire. Elle s'intègre le plus souvent dans un tableau clinique de sarcoïdose systémique sévère avec d'autres atteintes extra thoraciques. Elle atteint plus souvent les hommes que les femmes, s'accompagne de signes généraux et d'une fréquence plus élevée d'hypercalcémie que dans la sarcoidose commune. Nous avons observé une amélioration statistiquement significative de la créatinine et du débit de filtration glomérulaire estimé à 1 mois (p0,001) sous traitement par corticoïdes. Les facteurs de bon pronostic individualisés de la réponse à un an, sont l'hypercalcémie et Je réponse à un mois. Malgré une efficacité indéniable de la corticothérapie deux tiers des patients évoluent vers l'insuffisance rénale chronique, d'autres thérapeutiques comme les immunosuppresseurs, et les bolus de methylprednisolone restent à évaluerAMIENS-BU Santé (800212102) / SudocPARIS-BIUM (751062103) / SudocSudocFranceF

Différenciation en plasmocytes à longue durée de vie lors de la déplétion lymphocytaire B dans le purpura thrombopénique

Les plasmocytes à longue durée de vie responsables de la production d anticorps sont majoritairement retrouvés dans la moelle osseuse (Manz, et al 1997). D autres sites de résidence ont été décrits, comme la rate ou les lieux de réactions immunes inflammatoires. Au cours de ce travail, nous nous sommes attachés à décrire les caractéristiques des cellules plasmocytaires responsables de la sécrétion d anticorps pathogéniques, dans une maladie auto-immune, le purpura thrombopénique immunologique (PTI). Le PTI est une maladie caractérisée par une thrombopénie d intensité variable associée à la présence d anticorps anti-plaquettes à l origine d une destruction des plaquettes par les macrophages spléniques.Nous avons étudié la rate de ces patients dans différentes conditions pathologiques, splénectomisés en seconde ligne thérapeutique, ou après traitement par un anticorps anti-CD20 déplétant les lymphocytes B. En étudiant les tissus spléniques des patients en échec primaire du traitement par anti-CD20, nous avons mis en évidence une population plasmocytaire résiduelle splénique constituée principalement de plasmocytes, qui en l absence de lymphocytes B proliférant, préexistaient à la déplétion B. L analyse du transcriptome de ces plasmocytes, a révélé un profil comparable aux plasmocytes de la moelle osseuse, avec un programme à longue durée de vie. A l inverse, les plasmocytes des donneurs sains, ainsi que les plasmocytes des patients non traités par les anti-CD20 présentaient un profil intermédiaire entre les plasmocytes à longue durée de vie et les plasmablastes. Une analyse plus fine en cellule unique a confirmée qu il s agissait d une population intermédiaire. Ainsi, la déplétion lymphocytaire B (par l anticorps anti-CD20) dans le PTI semble favoriser la différenciation en plasmocytes à longue durée de vie dans la rate de ces patients, expliquant ainsi pour certain d entre eux l absence de réponse thérapeutique. Nos résultats suggèrent ainsi que les modifications de l environnement splénique par la déplétion B, pourraient promouvoir la différenciation et l établissement de plasmocytes normaux en plasmocytes à longue durée de vie dans la rate, notamment par le biais de BAFF (B-cell activating factor), ouvrant la perspective à des travaux fondamentaux, et surtout à des applications cliniques qui permettraient en modulant l environnement splénique lors du traitement anti-CD20 d empêcher la formation des plasmocytes à longue durée de vie et donc la splénectomie.Pas de résumé en anglaisPARIS5-Bibliotheque electronique (751069902) / SudocSudocFranceF

Biosimilar of Rituximab for the Treatment of Primary Immune Thrombocytopenic Purpura : A Case-Control Study

INTRODUCTION Despite their daily use in the treatment of Thrombocytopenic Purpura Immunologic (ITP), rituximab biosimilars have never been evaluated directly in this indication. Our objective was to compare the efficacy and the tolerance of Rixathon ©, systematically used in our structure since April 2018, Mabthera © at adult patients with primary ITP. PATIENTS AND METHODS Medical records of the patients treated with Rixathon © for a primary ITP in our structure until December 31, 2019 have been retrospectively analyzed. All of these patients were included in the safety analysis. Patients with ITP secondary to an active malignant hematologic condition, a well-established auto-immune systemic disease or an anti-phospholipid syndrome, as well as patients in whom another ITP treatment was introduced within 8 weeks before or after the first injection of biosimilar, were excluded from the efficacy analysis. Rituximab-naive patients and those who had already received it in the past were separated into two groups. Naive patients were compared with controls from the registry "ITP-Ritux "which contains data from 248 patients treated with Mabthera © for a primary ITP. Rituximab non-naive patients were their own control. For the efficacy analysis, the primary endpoint used was the initial response to treatment, defined according to international criteria. A complete response corresponded to a platelet count&amp;gt; 100 G / L, a partial response to a level&amp;gt; 30 G / L with a doubling of the platelet count from the level before the injection. All other situations were considered as failures. For the safety analysis, all side effects, whether immediate or delayed, were collected. RESULTS A total of 38 patients treated with Rixathon © for ITP were included in the safety analysis. Of these patients, 26 (68%) were rituximab naïve and 6 (16%) had secondary ITP. The majority of patients were women (n = 28, 74%). Most of them were in the chronic stage of ITP (n = 24, 63%). Only 2 (5%) of the patients had undergone splenectomy. The median duration of follow-up was 6 months [IQR 3-12.5 months]. Of the 22 naive patients included in the efficacy study, 7 (32%) had a complete response and 8 (36%) a partial response. The observed overall response rate was 68%, a rate comparable to that observed in the PTI-Ritux registry (61%). In the 10 non-naïve rituximab patients included in the efficacy analysis, 6 (60%) were in complete response and 2 (20%) in partial response, i.e. an overall response rate of 80% in patients who had previously all responded favorably to Mabthera ©. During follow-up, 6 (16%) patients required initiation of at least one other disease-modifying treatment for ITP. Regarding immediate tolerance, 3 (8%) patients had immediate side effects when starting treatment but none required stopping the infusion: one patient presented with hives, another with abdominal pain and finally a patient was hospitalized after the infusion for a flare-up of heart failure. Away from the infusion, transient deep neutropenia was observed in 2 of 12 patients who were not rituximab naive. One of these two patients developed sepsis requiring hospitalization. In addition, during follow-up, one patient presented with pulmonary embolism and another with chronic abdominal pain. CONCLUSION The short-term efficacy of Rixathon © appears to overlap with that of Mabthera © in the treatment of primary ITP in adults. Data on a larger scale, with a more prolonged follow-up, are being collected in order to confirm these encouraging data. Disclosures Mahevas: GSK:Research Funding.Michel:Alexion Pharmaceuticals:Consultancy;Bioverativ:Consultancy;Rigel:Consultancy.Godeau:LFB:Honoraria;Novartis:Honoraria;Amgen:Honoraria;Amgen:Research Funding. </jats:sec

Fourteen-day survival among older adults with severe infection with severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 treated with corticosteroid: a cohort study

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