Zur Initiation, Progression und Chronifikation des allergischen Asthma bronchiale

Das allergische Asthma ist eine chronisch entzündliche Erkrankung der Atemwege, die mit einer erhöhten Mukusproduktion, verschiedenen strukturellen Veränderungen der Atemwege und der Entwicklung einer Atemwegshyperreagibilität einhergeht. Die Vielfalt der Faktoren, die zur Initiation, Progression und Chronifizierung dieser Erkrankung beitragen ist ebenso komplex, wie ihr Phänotyp. In epidemiologischen Studien konnten bislang neben genetischen Faktoren auch Umweltfaktoren, wie der Lebens- und Hygienestandard, mit der Entwicklung dieser Erkrankung assoziiert werden. Daneben wurden im Rahmen der Hygiene-Hypothese Einflüsse identifiziert, die eher mit einem erniedrigten Risiko für die Entwicklung dieser Erkrankung einhergehen. Ganz besonders kontrovers wird in diesem Zusammenhang die Rolle viraler Infektionen der Atemwege beschrieben, wie sie durch das Respiratory Syncytial Virus (RSV) oder Rhinoviren verursacht werden. Solche Infektionen verursachen zumeist eine Exazerbation des bereits etablierten Asthmas, werden allerdings, zumal wenn sie im Kindesalter auftreten, sowohl mit einer initialisierenden wie auch mit einer protektiven Wirkung in Zusammenhang gebracht. Möglicherweise spielen dabei virale Toll-like Rezeptor- (TLR-) Liganden, wie virale einzel- bzw. doppelsträngige RNA eine bedeutende Rolle. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde speziell die Wirkung dieser TLR-3- bzw. TLR-7-Liganden auf die allergische Sensibilisierungs- bzw. Entzündungsreaktion untersucht. Im Mausmodell für das allergische Asthma konnte durch die systemische Applikation von synthetische TLR-3- oder TLR-7-Liganden die allergische Sensibilisierungsreaktion vollständig verhindert werden. Bei bereits erfolgter allergischer Sensibilisierung war die sekundäre Entzündungsreaktion in der Lunge nach Allergen-Rechallenge deutlich vermindert, wenn zuvor virale TLR-Liganden appliziert wurden. Sowohl die Infiltration eosinophiler Granulozyten, wie auch der Lymphozyten in das Lungengewebe als auch die bronchiale Hyperreagibilität waren signifikant erniedrigt. Daneben fanden sich Hinweise auf die Initiation einer allergenspezifischen TH1-Antwort. Da nach intra-peritonealer Injektion synthetischer TLR-3- bzw. TLR-7-Liganden Peritonealmakrophagen mit der Produktion von Interleukin 12 (IL-2) reagierten, wurde weiterhin die Rolle von IL-12 in diesem Zusammenhang näher charakterisiert. In sensibilisierten IL-12p35 defizienten Tieren hatte die Applikation viraler TLR-Liganden keine Verminderung der allergischen Entzündungsreaktion in der Lunge zur Folge. Auch die Atemwegshyperreagibilität blieb unverändert. Somit könnte die protektive Wirkung viraler Infektionen im Kindesalter auf eine durch virale TLR-Liganden induzierte TH1-Antwort basieren, die auf eine allergenspezifische TH2-Antwort gegenregulatorisch wirkt. Dieser Effekt scheint zumindest zum Teil durch IL-12 mediiert zu sein. Um die Rolle weiterer Faktoren innerhalb des Chronifizierungsprozesses des allergischen Asthmas zu charakterisieren wurde innerhalb der vorliegenden Arbeit ein Mausmodell etabliert, das den Phänotyp dieser Erkrankung möglichst komplett widerspiegelt. Durch eine zwölf-wöchige Allergenexposition wurde in sensibilisierten Mäusen eine chronische Entzündung der Atemwege induziert, die lymphozyten-domininiert ist und über einen Zeitraum von mindestens sechs Wochen nach Allergenkontakt persistiert. Die chronische Atemwegsentzündung ist dabei mit umfangreichen strukturellen Veränderungen der Atemwege, wie einer subepithelialen Fibrose, einer Becherzellhyperplasie und dem vermehrten Vorkommen von Fibroblasten und Myofibroblasten in der Atemwegswand assoziiert. Im Gegensatz zu vergleichbaren Modellen waren wiesen diese Tiere eine deutlich verstärkte Atemwegshyperreabilität sowie eine persistierende Atemweflusslimitation auf. In diesem Modell wurde nach vierwöchiger Allergnprovokation, die eine profunde Atemwegsentzündung allerdings ohne strukturelle Atemwegsveränderungen hervorrief, die weitere Infiltration eosinophiler Graulozyten durch die Applikation eines CCR-3-Antagonisten verhindert, um die Rolle dieser Zellen innerhalb des Chronifizierungsprozesses zu untersuchen. Durch die Applikation des CCR-3-Antagonisten konnte nicht nur die Infiltration eosinophiler Granulozyten, sondern auch eine subepitheliale Fibrose verhindert werden. Weiterhin zeigten diese Tiere eine erhebliche Verbesserung der Atemwegsreabilität. Somit spielen eosinophile Granulozyten eine entscheidende Rolle innerhalb der Prozesse, die sowohl in einem strukturellen Umbau der Atemwege wie auch in einer gesteigerten Atemwegsreagibilität resultieren

Allergy for a Lifetime?

ABSTRACTAs the key molecule of type-I-hypersensitivity, IgE provides specificity for the allergen and links it to the allergic effector functions. Antibodies are secreted by plasma cells and their precursors, the plasma blasts. The fate of plasma cells is a subject of controversy, with respect to their lifetime and persistence in the absence of allergen. In general, plasma cells were for a long time considered as short-lived end products of B-cell differentiation, and many of them are short-lived, although already for more than 20 years evidence has been provided that IgE-secreting plasma cells can persist over months. Today long-lived, "memory" plasma cells are considered to represent a distinct cellular entity of immunological memory, with considerable therapeutic relevance. Long-lived plasma cells resist current therapeutic and experimental approaches such as immunosuppression, e.g. cyclophosphamide, steroids, X-ray irradiation, anti-CD20 antibodies and anti-inflammatory drugs, while the chronic generation of short-lived plasma cells is sensitive to conventional immunosuppression. The seasonal variation in pollen-specific IgE can be suppressed by immunotherapy, indicating that component of the IgE response, which is stimulated with pollen allergen is susceptible to suppression. Targeting of the remaining long-lived, allergen-specific plasma cells, providing the stable IgE-titers, represents a therapeutic challenge.Here we discuss recent evidence suggesting, why current protocols for the treatment of IgE-mediated allergies fail: Memory plasma cells generated by inhalation of the allergen become long-lived and are maintained preferentially in the bone marrow. They do not proliferate, and are refractory to conventional therapies. Current concepts target plasma cells for depletion, e.g. the proteasome inhibitor bortezomib, BAFF and APRIL antagonists and autologous hematopoietic stem cell transplantation

Radial Distribution of Production Rates, Loss Rates and Densities Corresponding to Ion Masses <=40 amu in the Inner Coma of Comet Halley: Composition and Chemistry

In this paper we have studied the chemistry of C, H, N, O, and S compounds corresponding to ions of masses <=40 amu in the inner coma of the comet 1P/Halley. The production rates, loss rates, and ion mass densities are calculated using the Analytical Yield Spectrum approach and solving coupled continuity equation controlled by the steady state photochemical equilibrium condition. The primary ionization sources in the model are solar EUV photons, photoelectrons, and auroral electrons of the solar wind origin. The chemical model couples ion-neutral, electron-neutral, photon-neutral and electron-ion reactions among ions, neutrals, electrons, and photons through over 600 chemical reactions. Of the 46 ions considered in the model the chemistry of 24 important ions are discussed in this paper. The calculated ion mass densities are compared with the Giotto Ion Mass Spectrometer (IMS) and Neutral Mass Spectrometer (NMS) data at radial distances 1500, 3500, and 6000 km.Comment: pages 42, figures 9 (total 12), tables

Animal models of chronic experimental asthma — strategies for the identification of new therapeutic targets

Over the last decade mouse models of experimental asthma proved to be a valuable tool for the investigation of mechanisms that underlie acute allergic airway inflammation and development of airway hyperresponsiveness, two of the hallmarks of human asthma. Nevertheless, these acute models fail to reflect the aspects of this chronic disease because they do not represent any signs of chronicity and airway remodelling as it is defined by subepithelial fibrosis, goblet cell hyperplasia and airway smooth muscle cell hypertrophy. Recent mouse models were successful in overcoming these limitations by using chronic allergen-challenges. These new models of chronic experimental asthma now proved as a novel tool to examine the complex interaction of infiltrating inflammatory cells and structural cells such as fibroblasts and smooth muscle cells that ultimately leads to airway remodelling and stable airflow limitation. Recent studies clearly demonstrated that T helper 2 (TH2) cells and their typical cytokines play a critical role not only in airway inflammation but also in the development of airway remodelling. Since the transcription factor GATA-3 is essential for TH2 cell development and the production of several TH2 type cytokines this intracellular molecule represents a new promising target for therapeutic intervention in asthma that might even effect airway remodelling

ACTIVE SUPPRESSION AS A POSSIBLE MECHANISM OF TOLERANCE IN TETRAPARENTAL MICE

Previous work has indicated that tetraparental mice, chimeric since the eight-cell stage because of embryo fusion using histoincompatible strain combinations, possess autospecific immune cells and blocking antibodies. Although this phenomenon has been demonstrated in vitro, it may have relevance to the self-tolerance shown by these mice in vivo. The experiments described here indicate that spleen cells from tetraparental mice can block mixed lymphocyte reactions between the two parental cell types, but not between unrelated strains. Furthermore, this suppressive ability is not affected by an otherwise effective treatment of the tetraparental spleen cells with anti-θ antibody and complement. The in vitro experimental system elaborated here should help to characterize the cell type responsible for the suppression

Zur Initiation, Progression und Chronifikation des allergischen Asthma bronchiale

Das allergische Asthma ist eine chronisch entzündliche Erkrankung der Atemwege, die mit einer erhöhten Mukusproduktion, verschiedenen strukturellen Veränderungen der Atemwege und der Entwicklung einer Atemwegshyperreagibilität einhergeht. Die Vielfalt der Faktoren, die zur Initiation, Progression und Chronifizierung dieser Erkrankung beitragen ist ebenso komplex, wie ihr Phänotyp. In epidemiologischen Studien konnten bislang neben genetischen Faktoren auch Umweltfaktoren, wie der Lebens- und Hygienestandard, mit der Entwicklung dieser Erkrankung assoziiert werden. Daneben wurden im Rahmen der Hygiene-Hypothese Einflüsse identifiziert, die eher mit einem erniedrigten Risiko für die Entwicklung dieser Erkrankung einhergehen. Ganz besonders kontrovers wird in diesem Zusammenhang die Rolle viraler Infektionen der Atemwege beschrieben, wie sie durch das Respiratory Syncytial Virus (RSV) oder Rhinoviren verursacht werden. Solche Infektionen verursachen zumeist eine Exazerbation des bereits etablierten Asthmas, werden allerdings, zumal wenn sie im Kindesalter auftreten, sowohl mit einer initialisierenden wie auch mit einer protektiven Wirkung in Zusammenhang gebracht. Möglicherweise spielen dabei virale Toll-like Rezeptor- (TLR-) Liganden, wie virale einzel- bzw. doppelsträngige RNA eine bedeutende Rolle. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde speziell die Wirkung dieser TLR-3- bzw. TLR-7-Liganden auf die allergische Sensibilisierungs- bzw. Entzündungsreaktion untersucht. Im Mausmodell für das allergische Asthma konnte durch die systemische Applikation von synthetische TLR-3- oder TLR-7-Liganden die allergische Sensibilisierungsreaktion vollständig verhindert werden. Bei bereits erfolgter allergischer Sensibilisierung war die sekundäre Entzündungsreaktion in der Lunge nach Allergen-Rechallenge deutlich vermindert, wenn zuvor virale TLR-Liganden appliziert wurden. Sowohl die Infiltration eosinophiler Granulozyten, wie auch der Lymphozyten in das Lungengewebe als auch die bronchiale Hyperreagibilität waren signifikant erniedrigt. Daneben fanden sich Hinweise auf die Initiation einer allergenspezifischen TH1-Antwort. Da nach intra-peritonealer Injektion synthetischer TLR-3- bzw. TLR-7-Liganden Peritonealmakrophagen mit der Produktion von Interleukin 12 (IL-2) reagierten, wurde weiterhin die Rolle von IL-12 in diesem Zusammenhang näher charakterisiert. In sensibilisierten IL-12p35 defizienten Tieren hatte die Applikation viraler TLR-Liganden keine Verminderung der allergischen Entzündungsreaktion in der Lunge zur Folge. Auch die Atemwegshyperreagibilität blieb unverändert. Somit könnte die protektive Wirkung viraler Infektionen im Kindesalter auf eine durch virale TLR-Liganden induzierte TH1-Antwort basieren, die auf eine allergenspezifische TH2-Antwort gegenregulatorisch wirkt. Dieser Effekt scheint zumindest zum Teil durch IL-12 mediiert zu sein. Um die Rolle weiterer Faktoren innerhalb des Chronifizierungsprozesses des allergischen Asthmas zu charakterisieren wurde innerhalb der vorliegenden Arbeit ein Mausmodell etabliert, das den Phänotyp dieser Erkrankung möglichst komplett widerspiegelt. Durch eine zwölf-wöchige Allergenexposition wurde in sensibilisierten Mäusen eine chronische Entzündung der Atemwege induziert, die lymphozyten-domininiert ist und über einen Zeitraum von mindestens sechs Wochen nach Allergenkontakt persistiert. Die chronische Atemwegsentzündung ist dabei mit umfangreichen strukturellen Veränderungen der Atemwege, wie einer subepithelialen Fibrose, einer Becherzellhyperplasie und dem vermehrten Vorkommen von Fibroblasten und Myofibroblasten in der Atemwegswand assoziiert. Im Gegensatz zu vergleichbaren Modellen waren wiesen diese Tiere eine deutlich verstärkte Atemwegshyperreabilität sowie eine persistierende Atemweflusslimitation auf. In diesem Modell wurde nach vierwöchiger Allergnprovokation, die eine profunde Atemwegsentzündung allerdings ohne strukturelle Atemwegsveränderungen hervorrief, die weitere Infiltration eosinophiler Graulozyten durch die Applikation eines CCR-3-Antagonisten verhindert, um die Rolle dieser Zellen innerhalb des Chronifizierungsprozesses zu untersuchen. Durch die Applikation des CCR-3-Antagonisten konnte nicht nur die Infiltration eosinophiler Granulozyten, sondern auch eine subepitheliale Fibrose verhindert werden. Weiterhin zeigten diese Tiere eine erhebliche Verbesserung der Atemwegsreabilität. Somit spielen eosinophile Granulozyten eine entscheidende Rolle innerhalb der Prozesse, die sowohl in einem strukturellen Umbau der Atemwege wie auch in einer gesteigerten Atemwegsreagibilität resultieren

The Other T Helper Cells in Asthma Pathogenesis

The complex phenotype of allergic bronchial asthma involves a variable degree of bronchoobstruction, increased mucus production, and airway remodeling. So far it is suggested that it arises from multiple interactions of infiltrating and structural cells in the context of chronic airway inflammation that is orchestrated by T helper 2 (TH2) cells. By secreting a plethora of typical mediators such as interleukin (IL) 4, IL-5, and IL-13, these cells hold a key position in asthma pathogenesis. However, therapeutic approaches targeting these TH2-type mediators failed to improve asthma symptoms and impressively showed that asthma pathogenesis cannot be reduced by TH2 cell functions. Recently, other T helper cells, that is, TH9 and TH17 cells, have been identified and these cells also contribute to asthma pathogenesis, the processes leading to formation or aggravation of asthma. Furthermore, TH25 cells, TH3 cells, and regulatory T cells have also been implicated in asthma pathogenesis. This paper aims at summarizing recent insights about these new T helper cells in asthma pathogenesis

Microtubules gate tau condensation to spatially regulate microtubule functions.

Tau is an abundant microtubule-associated protein in neurons. Tau aggregation into insoluble fibrils is a hallmark of Alzheimer's disease and other types of dementia1, yet the physiological state of tau molecules within cells remains unclear. Using single-molecule imaging, we directly observe that the microtubule lattice regulates reversible tau self-association, leading to localized, dynamic condensation of tau molecules on the microtubule surface. Tau condensates form selectively permissible barriers, spatially regulating the activity of microtubule-severing enzymes and the movement of molecular motors through their boundaries. We propose that reversible self-association of tau molecules, gated by the microtubule lattice, is an important mechanism of the biological functions of tau, and that oligomerization of tau is a common property shared between the physiological and disease-associated forms of the molecule