A role of mitochondrial complex II defects in genetic models of Huntington's disease expressing N-terminal fragments of mutant huntingtin.

Huntington's disease (HD) is a neurodegenerative disorder caused by an abnormal expansion of a CAG repeat encoding a polyglutamine tract in the huntingtin (Htt) protein. The mutation leads to neuronal death through mechanisms which are still unknown. One hypothesis is that mitochondrial defects may play a key role. In support of this, the activity of mitochondrial complex II (C-II) is preferentially reduced in the striatum of HD patients. Here, we studied C-II expression in different genetic models of HD expressing N-terminal fragments of mutant Htt (mHtt). Western blot analysis showed that the expression of the 30 kDa Iron-Sulfur (Ip) subunit of C-II was significantly reduced in the striatum of the R6/1 transgenic mice, while the levels of the FAD containing catalytic 70 kDa subunit (Fp) were not significantly changed. Blue native gel analysis showed that the assembly of C-II in mitochondria was altered early in N171-82Q transgenic mice. Early loco-regional reduction in C-II activity and Ip protein expression was also demonstrated in a rat model of HD using intrastriatal injection of lentiviral vectors encoding mHtt. Infection of the rat striatum with a lentiviral vector coding the C-II Ip or Fp subunits induced a significant overexpression of these proteins that led to significant neuroprotection of striatal neurons against mHtt neurotoxicity. These results obtained in vivo support the hypothesis that structural and functional alterations of C-II induced by mHtt may play a critical role in the degeneration of striatal neurons in HD and that mitochondrial-targeted therapies may be useful in its treatment

Wigner-Mott insulator-to-insulator transition at pressure in charge-ordered Fe2OBO3

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Proton Magnetic Resonance Spectroscopy Reveals Neuroprotection by Oral Minocycline in a Nonhuman Primate Model of Accelerated NeuroAIDS

Background: Despite the advent of highly active anti-retroviral therapy (HAART), HIV-associated neurocognitive disorders continue to be a significant problem. In efforts to understand and alleviate neurocognitive deficits associated with HIV, we used an accelerated simian immunodeficiency virus (SIV) macaque model of NeuroAIDS to test whether minocycline is neuroprotective against lentiviral-induced neuronal injury. Methodology/Principal Findings: Eleven rhesus macaques were infected with SIV, depleted of CD8+ lymphocytes, and studied until eight weeks post inoculation (wpi). Seven animals received daily minocycline orally beginning at 4 wpi. Neuronal integrity was monitored in vivo by proton magnetic resonance spectroscopy and post-mortem by immunohistochemistry for synaptophysin (SYN), microtubule-associated protein 2 (MAP2), and neuronal counts. Astrogliosis and microglial activation were quantified by measuring glial fibrillary acidic protein (GFAP) and ionized calcium binding adaptor molecule 1 (IBA-1), respectively. SIV infection followed by CD8+ cell depletion induced a progressive decline in neuronal integrity evidenced by declining N-acetylaspartate/creatine (NAA/Cr), which was arrested with minocycline treatment. The recovery of this ratio was due to increases in NAA, indicating neuronal recovery, and decreases in Cr, likely reflecting downregulation of glial cell activation. SYN, MAP2, and neuronal counts were found to be higher in minocycline-treated animals compared to untreated animals while GFAP and IBA-1 expression were decreased compared to controls. CSF and plasma viral loads were lower in MN-treated animals. Conclusions/Significance: In conclusion, oral minocycline alleviates neuronal damage induced by the AIDS virus

L007 Altérations du transcriptome et du protéome cardiaque résultant de l’inactivation du facteur de réponse au sérum (SRF)

SRF, un facteur de transcription qui coordonne l’expression d’un grand nombre de gènes musculaires est régulé par la voie des MAPK, des Kinases calcium-dépendantes, des Rho GTPases. Il est également stimulé par les signaux biomécaniques et directement régulé par le taux de polymérisation de l’actine. SRF est également un partenaire de facteurs de transcription impliqués dans l’hypertrophie cardiaque comme Gata4.Notre modèle de souris Cre-lox permettant l’inactivation ciblée de SRF dans le cœur de souris adulte par une recombinase Cre inductible au tamoxifène (TAM) développe une cardiomyopathie dilatée. Nous menons une analyse parallèle du transcriptome et du protéome cardiaque chez le mutant SRF à différents temps au cours de la mise en place de la pathologie. Nos résultats montrent un chute précoce du taux de transcript d’actine cardiaque (dès 8 jours post-TAM) mais un maintient du taux de protéine sur une longue période avec une chute de 50 % à 45 jours post-TAM. En revanche nous observons une altération précoce du taux de polymérisation de l’actine suggérant que des protéines impliquées dans la polymérisation et/ou le maintient du filament fin d’actine sont altérées. Nos analyses protéomique montrent que l’état de phosphorylation l’αB-crystalline, une chaperone du cytosquelette et notamment de l’actine, est altéré. Il existe également chez ces mutants une altération du réseau de desmine, partenaire de l’actine et de l’αB-crystalline.Notre étude du transcriptome à différents temps après l’invalidation de SRF en condition normale ou hypertrophique a permis d’identifier plusieurs centaines de gènes dérégulés et plus spécifiquement 21 gènes impliqués dans l’hypertrophie cardiaque qui sont dépendants de SRF. L’expression de deux protéines connues pour interagir avec à l’intégrine β1 : la mélusine et MIBP est particulièrement altérée chez les mutants SRF. Par différentes stratégies d’inactivation ou de surexpression de ces cibles, nous recherchons l’implication de ces protéines dans l’adhésion cellulaire des cardiomyocytes à la matrice extracellulaire et le remodelage. Cette étude devrait permettre de mieux comprendre le lien entre SRF et la voie de signalisation des intégrines, la contractilité cardiaque et la réponse hypertrophique