Rescue of fragile X syndrome phenotypes in Fmr1 KO mice by a BKCa channel opener molecule.

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Human IRF1 governs macrophagic IFN-γ immunity to mycobacteria

Inborn errors of human IFN-γ-dependent macrophagic immunity underlie mycobacterial diseases, whereas inborn errors of IFN-α/β-dependent intrinsic immunity underlie viral diseases. Both types of IFNs induce the transcription factor IRF1. We describe unrelated children with inherited complete IRF1 deficiency and early-onset, multiple, life-threatening diseases caused by weakly virulent mycobacteria and related intramacrophagic pathogens. These children have no history of severe viral disease, despite exposure to many viruses, including SARS-CoV-2, which is life-threatening in individuals with impaired IFN-α/β immunity. In leukocytes or fibroblasts stimulated in vitro, IRF1-dependent responses to IFN-γ are, both quantitatively and qualitatively, much stronger than those to IFN-α/β. Moreover, IRF1-deficient mononuclear phagocytes do not control mycobacteria and related pathogens normally when stimulated with IFN-γ. By contrast, IFN-α/β-dependent intrinsic immunity to nine viruses, including SARS-CoV-2, is almost normal in IRF1-deficient fibroblasts. Human IRF1 is essential for IFN-γ-dependent macrophagic immunity to mycobacteria, but largely redundant for IFN-α/β-dependent antiviral immunity

Characterization of the automatic catecholaminergic activity in the pulmonary vein of the rat : involvement of the alpha 1 Adrenoceptors

Les mécanismes impliqués dans l’activation de foyers ectopiques dans les veines thoraciques, source de fibrillation auriculaire (FA) chez l’Homme, sont encore méconnus. Nous avons montré que la noradrénaline peut induire une activité automatique sur la veine pulmonaire (VP) mais pas sur l’oreillette gauche (OG) chez le Rat. Au cours de cette étude, nous avons montré : 1) un potentiel de membrane de repos dépolarisé dans la VP et la veine cave supérieure (VCS) par rapport à l’OG ainsi que la présence d’une activité automatique en salves sur la VP ; 2) une dépolarisation due à la stimulation des récepteurs α1-adrénergiques (α1-AR) plus importante sur la VP que sur les deux autres tissus qui induit une inexcitabilité de la VP et la VCS ; 3) la présence d’une activité déclenchée favorisée par la stimulation des β1-AR sur la VCS ; 4) une diminution liée à l’âge de l’incidence de l’activité automatique catécholaminergique et des réponses à la stimulation des α1-AR sur la VP ainsi que la présence d’une activité déclenchée sous stimulation des α1-AR sur la VP chez les animaux âgés. Nous avons donc pu mettre en évidence des différences fonctionnelles entre le myocarde des veines thoraciques et le tissu atrial. Cependant, la relation entre l’activité automatique observée sur la VP du Rat et la FA reste encore à établir.The mechanisms involved in the activation of ectopic foci within the thoracic veins, cause of atrial fibrillation (AF) in man, are still unknown. We shown that norepinephrine (NE) can induce an automatic activity in pulmonary vein (PV) but not in left atrium (LA) of the Rat. In this study, we shown: 1) a depolarised resting membrane potential in PV and superior vena cava (SVC) compared with LA and the occurence of an automatic activity in repetitive bursts in PV; 2) a depolarisation due to α1-adrenergic receptors (α1-AR) stimulation more pronounced in PV than the other two tissues, which induce an inexcitability of the PV and the SVC; 3) the occurence of a triggered activity facilitated by the simulation of β1-AR in SVC; 4) a decrease with age of the incidence of the catecholaminergic automatic activity and responses to the stimulation of α1-AR in PV and the occurence of a triggered activity under stimulation of α1-adrenergic in PV of old animals. Therefore, we have shown some functionnal differences between the myocardium of thoracic veins and atrial tissu. Nevertheless, the relationship between automatic activity observed in Rat PV and AF remains to establish

Caractérisation de l'activité automatique catécholaminergique au niveau de la veine pulmonaire du rat (rôle des récepteurs Alpha 1 Adrénergiques)

Les mécanismes impliqués dans l activation de foyers ectopiques dans les veines thoraciques, source de fibrillation auriculaire (FA) chez l Homme, sont encore méconnus. Nous avons montré que la noradrénaline peut induire une activité automatique sur la veine pulmonaire (VP) mais pas sur l oreillette gauche (OG) chez le Rat. Au cours de cette étude, nous avons montré : 1) un potentiel de membrane de repos dépolarisé dans la VP et la veine cave supérieure (VCS) par rapport à l OG ainsi que la présence d une activité automatique en salves sur la VP ; 2) une dépolarisation due à la stimulation des récepteurs a1-adrénergiques (a1-AR) plus importante sur la VP que sur les deux autres tissus qui induit une inexcitabilité de la VP et la VCS ; 3) la présence d une activité déclenchée favorisée par la stimulation des b1-AR sur la VCS ; 4) une diminution liée à l âge de l incidence de l activité automatique catécholaminergique et des réponses à la stimulation des a1-AR sur la VP ainsi que la présence d une activité déclenchée sous stimulation des a1-AR sur la VP chez les animaux âgés. Nous avons donc pu mettre en évidence des différences fonctionnelles entre le myocarde des veines thoraciques et le tissu atrial. Cependant, la relation entre l activité automatique observée sur la VP du Rat et la FA reste encore à établir.The mechanisms involved in the activation of ectopic foci within the thoracic veins, cause of atrial fibrillation (AF) in man, are still unknown. We shown that norepinephrine (NE) can induce an automatic activity in pulmonary vein (PV) but not in left atrium (LA) of the Rat. In this study, we shown: 1) a depolarised resting membrane potential in PV and superior vena cava (SVC) compared with LA and the occurence of an automatic activity in repetitive bursts in PV; 2) a depolarisation due to a1-adrenergic receptors (a1-AR) stimulation more pronounced in PV than the other two tissues, which induce an inexcitability of the PV and the SVC; 3) the occurence of a triggered activity facilitated by the simulation of b1-AR in SVC; 4) a decrease with age of the incidence of the catecholaminergic automatic activity and responses to the stimulation of a1-AR in PV and the occurence of a triggered activity under stimulation of a1-adrenergic in PV of old animals. Therefore, we have shown some functionnal differences between the myocardium of thoracic veins and atrial tissu. Nevertheless, the relationship between automatic activity observed in Rat PV and AF remains to establish.TOURS-Bibl.électronique (372610011) / SudocSudocFranceF

0151 : In vivo modulation of the cardiac Na+ current using AAVs

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0235 : In vivo overexpression of a cardiac sodium channel mutant in mice

Loss-of-function mutations in the cardiac Na+ channel α-subunit gene, SCN5A, cause Brugada syndrome (BrS), a hereditary disease characterized by ventricular fibrillation and sudden cardiac death. We previously evidenced, in HEK cells, the dominant-negative effect of the R104W BrS mutation in Nav1.5, inducing the retention of the wild-type (WT) channel and the proteasomal degradation of the mutant protein. To explore this dominant-negative effect in vivo, we created a murine model using adeno-associated viruses (AAV).We used a dual AAV vector strategy combining viral DNA recombination and trans-splicing. One-week old mice were injected with two AAV serotypes capsid 9: one, packaging the cardiac specific troponin-T promoter, the 5’ half of hSCN5A, the 5’ donor site of a synthetic intron and a highly recombinogenic sequence; and another, packaging the same recombinogenic sequence, the 3’ acceptor site of the synthetic intron, the 3’ half of hSCN5A, the gfp gene as a reporter, and the SV40 polyA signal. Six weeks after injection, the hSCN5A full-gene expression and the percentage of transduced cardiac cells were assessed by qPCR, western blot (WB) analysis and immunohistochemistry on transduced heart tissues. The Na+ current was recorded by the patchclamp technique in isolated cardiomyocytes.Both WT and mutant human Nav1.5 transcripts and proteins were observed by RT-qPCR, WB and immunohistochemistry on injected-mice heart tissues. Patch-clamp recordings in WT-channel injected mice evidenced a two-fold increase of the Na+ current. In contrast, the cardiac Na+ current of R104Winjected mice was impaired (i.e. the current density was decreased by 45% and the activation was shifted by -4mV).Our data suggest that the trans-splicing and viral DNA recombination strategy using AAV9 serotype and a cardiac-specific promoter is successful to overexpress WT or mutant Na+ channels in mouse hearts. This approach allowed us to modulate the cardiac Na+ current in adult mice