Cathepsins H and L in colorectal cancer

Cysteine cathepsins are important regulators and signaling molecules of an unimaginable number of biologi­cal processes while they also play an essential role in cancer progression, invasion and metastasis. The purpose of our study was: first to compare the expression levels of cathepsins H and L in the supernatants of colon cancer tissues from 74 patients versus the same enzymic expressions of the supernatants of the adjacent normal colorectal tissues and second to correlate our findings to the grade of the malignancy by using an enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA). The results indicated that the cathepsins H and L of all malignant tissues presented significant higher expression’s values than the corresponding control. Specifically the concentration of cathepsin H that has been found increased significantly as malignancy proceeded, was higher than the corresponding control as following: 155% in B1 stage and 204,44% in D stage. Between the two inves­tigated proteases cathepsin L has showed the greatest increase, which in D stage was 261,03% higher than the corresponding control. According to these results, the expression of cysteine proteases H and L could be of critical value in the diagnosis and progression of colon cance

The role of IL-22 in viral infections: paradigms and paradoxes

Interleukin-22 (IL-22) is a member of the IL-10 family of cytokines. Hematopoietic cells express IL-22, and this cytokine signals through the heterodimeric IL-22 receptor expressed by non-hematopoietic cells. A growing body of evidence points toward a role for IL-22 in a diverse array of biological functions ranging from cellular proliferation, tissue protection and regeneration, and inflammation. In recent years, the role that IL-22 plays in antiviral immune responses has been examined in a number of infection models. Herein, we assess our current understanding of how IL-22 determines the outcome of viral infections and define common mechanisms that are evident from, sometimes paradoxical, findings derived from these studies. Finally, we discuss the potential therapeutic utility of IL-22 manipulation in the treatment and prevention of viral infections and associated pathologies

Role of Vanadium in Cellular and Molecular Immunology: Association with Immune-Related Inflammation and Pharmacotoxicology Mechanisms

Over the last decade, a diverse spectrum of vanadium compounds has arisen as anti-inflammatory therapeutic metallodrugs targeting various diseases. Recent studies have demonstrated that select well-defined vanadium species are involved in many immune-driven molecular mechanisms that regulate and influence immune responses. In addition, advances in cell immunotherapy have relied on the use of metallodrugs to create a “safe,” highly regulated, environment for optimal control of immune response. Emerging findings include optimal regulation of B/T cell signaling and expression of immune suppressive or anti-inflammatory cytokines, critical for immune cell effector functions. Furthermore, in-depth perusals have explored NF-κB and Toll-like receptor signaling mechanisms in order to enhance adaptive immune responses and promote recruitment or conversion of inflammatory cells to immunodeficient tissues. Consequently, well-defined vanadium metallodrugs, poised to access and resensitize the immune microenvironment, interact with various biomolecular targets, such as B cells, T cells, interleukin markers, and transcription factors, thereby influencing and affecting immune signaling. A synthetically formulated and structure-based (bio)chemical reactivity account of vanadoforms emerges as a plausible strategy for designing drugs characterized by selectivity and specificity, with respect to the cellular molecular targets intimately linked to immune responses, thereby giving rise to a challenging field linked to the development of immune system vanadodrugs

Die grenzüberschreitende Umstrukturierung von Gesellschaften

Noch vor einigen Jahren war nach Auffassung deutscher Gerichte eine grenzüberschreitende Umstrukturierung unter Beteiligung deutscher Gesellschaften nicht möglich. Diese Rechtsauffassung ist spätestens mit den Entscheidungen des Europäischen Gerichtshofs zur Niederlassungsfreiheit, womit er sogleich die Büchse der Pandora öffnete, obsolet geworden. Gleichwohl stellt die Frage nach der Zulässigkeit einzelner Umstrukturierungsmöglichkeiten Rechtsanwender noch heute vor erhebliche Probleme, weil ein kodifiziertes Regelwerk fehlt.Der Autor systematisiert das gesamte Recht der grenzüberschreitenden Umstrukturierung unter Bezugnahme auf die rechtshistorischen und rechtstheoretischen Grundlagen. Dabei berücksichtigt er nicht nur das deutsche und europäische Recht, sondern auch die einschlägigen Rechtsregeln in völkerrechtlichen Verträgen mit Drittstaaten sowie rechtsvergleichend die Regeln im nationalen Recht anderer Länder.»The Cross-border Restructuring of Corporates«This study aims to analyze and systematize the entire law of cross-border restructuring with reference to the legal-historical and legal-theoretical foundations. It takes into account not only German and European law, but also the relevant legal rules in international agreements with third countries as well as comparative rules in the national law of other countries

Interaction studies of metal ions with H-ras and K-ras oncogenes: focus on carcinogenic cadmium and development of anticancer vanadium metallodrugs

In this thesis we studied the interaction of metal ions with H-ras and K-ras oncogenes, focusing on the carcinogenic cadmium and the development of vanadium-based anticancer drugs. The results shed light on the functional link between oncogenes and interleukins, inflammation, the ras-signaling and carcinogenesis in the colon, thereby contributing to the future development of cancer detection methods and oligonucleotide therapies for K-ras. For this purpose, specially designed vanadodrugs targeting mutated K-ras in various types of cancer have emerged as a promising therapeutic approach.The work presented here suggests that cadmium acts as an inducer of caspase-3 apoptosis, while promoting variable H-ras protein expression. The observed variable behavior in the presence and absence of H-ras(wt) and H-ras(G12V) attests to that and points to an interplay of the two factors in a form-specific (H-ras(wt) vs. H-ras(G12V)) and concentration-dependent fashion. Studies directed toward understanding a) the modular interplay and molecular interactions involved in the case of cadmium with H-ras and its mutant form(s), b) the concentration-dependent effects of cadmium at low concentrations reaching pM levels, and c) the linkage of the chemical reactivity of the inorganic metallotoxin to genetically induced instability effects linked to carcinogenic phenotypes are currently under investigation.The present study also demonstrates that the employed ternary vanadium-peroxido-betaine [VO(O2)2{(CH3)3NCH2CO2}]– species exhibits effectively antitumor properties. The observed antitumor activity projects association with the ras-MAPK-MMP2 inhibition pathway in cancer cells through oxidative stress related apoptosis, thereby necessitating investigation into interactions of vanadium with more molecular targets in signaling pathways. It, therefore, stands plausible that this ternary vanadium-peroxido compound represents a class of important anticancer molecules, which can be appropriately modulated so as to enhance their activity and specificity toward a variety of cancer tissues. In addition, the results highlight the critical role that specific interleukins (IL-17, IL-22 and IL-23) play in inflammation-driven tumorigenesis and provide new insights into the aberrant cytokine signaling in oncogenic K-ras associated colorectal carcinogenesis. Given the role of ras signaling in cancer progression and metastasis, this study can serve as a platform for the identification and validation of synergistic biomarkers with oncogenic K-ras toward development of therapeutically efficacious molecular agents targeting these mutations. The findings a) project important implications for further design of novel therapies for patients with colorectal adenocarcinoma, and b) shed light on molecular mechanisms involving crosstalk between tumor cells and the immune system by targeting exclusive members of the cytokine superfamily that regulate tumor growth and surveillance.Στην παρούσα έρευνα μελετήθηκε η αλληλεπίδραση μεταλλοϊόντων με τα Η-ras και Κ-ras ογκογονίδια, εστιάζοντας στο καρκινογόνο κάδμιο και στην ανάπτυξη αντικαρκινικών φαρμάκων βαναδίου. Τα αποτελέσματα αναδεικνύουν τη σχέση μεταξύ των ογκογονιδίων και ιντερλευκινών, στη φλεγμονή, στη ras-σηματοδότηση και στην καρκινογένεση του παχέος εντέρου, συμβάλλοντας στην ανάπτυξη μεθόδων ανίχνευσης του καρκίνου και της ολιγονουκλεοτιδικής θεραπείας κατά του K-ras. Για το σκοπό αυτό, ειδικά σχεδιασμένα βαναδοϋλικά έχουν ως στόχο το μεταλλαγμένο K-ras σε διάφορους τύπους καρκίνου και έχουν αναδυθεί ως μια πολλά υποσχόμενη θεραπευτική προσέγγιση. Αφού εξετάσθηκε ο μοριακός μηχανισμός ενεργοποίησης της καρκινογένεσης από το κάδμιο, αποφασίσθηκε να μελετηθεί η αντικαρκινική δράση του βαναδίου και κατά πόσον αυτή συνδέεται με τους κυτταρικούς μηχανισμούς ενεργοποίησης του καδμίου. Αποδείχτηκε τελικά ότι και οι δύο μηχανισμοί (καρκινογένεση και αναστολή της) χρησιμοποιούν τα ίδια κυτταρικά μονοπάτια έκφρασης με κοινούς κυτταρικούς στόχους. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η χρησιμοποιούμενη τριαδική ένωση βαναδιο-υπεροξο-βεταΐνη [VO(O2)2{(CH3)3NCH2CO2}]– εμφανίζει πολύ αξιόλογες ιδιότητες. Συγκεκριμένα, παρατηρήθηκε αναστολή του κυτταρικού μονοπατιού RAS-ΜΑΡΚ-MMP2, οδηγώντας τα καρκινικά κύτταρα σε απόπτωση μέσω οξειδωτικού stress και παράλληλα μείωσε αισθητά την έκφραση της μεταστατικής πρωτεΐνης MMP-2, που αντικατοπτρίζει και τον κύριο δείκτη μετάστασης των καρκινικών κυττάρων. Οι μετρήσεις έδειξαν ότι το βανάδιο αναστέλλει τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό και τη βιωσιμότητα των καρκινικών κυττάρων και στις δύο καρκινικές σειρές, χωρίς ωστόσο να βλάπτει τα υγιή φυσιολογικά κύτταρα. Ως εκ τούτου, αποδεικνύεται ότι το βανάδιο αντιπροσωπεύει μια τάξη σημαντικών αντικαρκινικών μορίων, τα οποία μπορεί να είναι κατάλληλα διαμορφωμένα έτσι ώστε να ενισχυθεί η δραστικότητά τους και η εξειδίκευσή τους προς μια ποικιλία μορφών καρκίνου. Στο τρίτο μέρος της διδακτορικής έρευνας αποφασίσθηκε να μελετηθεί η έκφραση των ογκογονιδίων ras σε ζωντανά δείγματα ιστών από ασθενείς με καρκίνο του παχέος εντέρου και να εξετασθεί η έκφραση του ογκογονιδίου K-ras σε ασθενείς που εμφανίζουν τη μετάλλαξη G12V στο ογκογονίδιο K-ras σε σχέση με φυσιολογικά δείγματα. Μελετήθηκε, επίσης, η έκφραση των κυτταροκινών ιντερλευκινών IL-17, IL-22 και IL-23, της ιντερφερόνης γ (IFNγ) και του αυξητικού παράγοντα GM-CSF, που αποτελούν δείκτες φλεγμονώδους αντίδρασης, μιας φυσιολογικής λειτουργίας του ανοσολογικού συστήματος που αναπτύσσεται κατά τη διάρκεια των μολύνσεων από ιούς ή βακτήρια, με την υπερέκφραση ή αναστολή τους να συνδέεται άμεσα με την καρκινογένεση