Вклад водородного связывания в биодоступность лекарств: методы хемоинформатики

A review, based mainly on own publications, is devoted to methods of investigation of “structure-bioavailability” relationships. The first part of this review contains information about classification of hydrogen bond descriptors, original 2D hydrogen bond thermodynamic descriptors, program HYBOT, original 3D hydrogen bonding potentials, original hydrogen bond surface area descriptors. The second part includes the results of applications of the above mentioned of hydrogen bond descriptors for prediction of bioavailability components such as lipophilicity, solubility in water and in physiological fluids, absorption and blood-brain barrier permeability.Обзор, основанный преимущественно на собственных публикациях, посвящён выявлению количественных связей “структура-биодоступность”. В первой части обзора описывается схема классификации дескрипторов водородных связей, создание оригинальных 2D термодинамических дескрипторов водородных связей, разработка компьютерной программы HYBOT, создание оригинальных трёхмерных потенциалов водородных связей и HYBOT PSA дескрипторов. Во второй части обзора представлены конкретные результаты использования вышеуказанных дескрипторов при создании QSAR моделей предсказания свойств, связанных с биодоступностью: липофильности, растворимости в воде и физиологических средах, абсорбции и проницаемости лекарств через гематоэнцефалический барьер

QSAR моделирование блокады NMDA рецептора полифармакофорными соединениями на основе производных карбазола и 1-аминоадамантана

We investigated 14 compounds causing the NMDA receptor blockage. These polypharmacophoric compounds are conjugates of carbazole, tetrahydrocarbazole and 1-aminoadamantane derivatives. As a measure of biological activity of the compound tested, the IC50 (μM) value, reflecting 50% inhibition of [H3] MK-801 binding to the NMDA receptor, was used. The regression model with satisfactory statistical characteristics was obtained as a result of the QSAR modeling based on the Gaussian process.В работе исследован ряд из 14 соединений, вызывающих блокаду NMDA рецептора. Эти полифармакофорные соединения представляют собой конъюгаты производных карбазола, тетрагидрокарбазола и 1-аминоадамантана. В качестве меры биологической активности использовали величину IC50 (мкМ) – концентрацию, при которой наблюдается 50% торможение исследуемым соединением связывания [H3]MK-801 с NMDA рецептором. В результате проведения QSAR моделирования на основе Гауссовского процесса получена регрессионная модель с удовлетворительными статистическими характеристиками

Программа HYBOT 3D MF и её использование в CoMFA

The program “HYBOT 3D MF” based on the potential “6-8” modified by using HYBOT hydrogen bonding factors has been developed. An integration with “QSAR and Advanced CoMFA” module of the SYBYL-X is performed by set of macros written in SPL. A full working version of the program is available at http://www.ibmc.msk.ru/HYBOT3D. For a number of sets of chemical compounds having pronounced differences in groups with the hydrogen bonding potential, the use of HYBOT 3D MF fields makes it possible to improve the predictive power of models created by the CoMFA technology.На основе модифицированного с использованием факторов водородного связывания HYBOT потенциала “6-8” разработана программа “HYBOT 3D MF”. Для интеграции программы с модулем “QSAR and Advanced CoMFA” пакета SYBYL-Х создан набор макросов, написанных на SPL. Полноценная версия программы доступна по адресу http://www.ibmc.msk.ru/HYBOT3D. Показано, что для ряда наборов химических соединений, имеющих выраженные различия в части групп с потенциальной возможностью образовывать водородные связи, использование полей HYBOT 3D MF позволяет улучшить предсказательную силу моделей, созданных по технологии CoMFA

MOLTRA-II. Новые дескрипторы водородной связи

The program MOLTRA-II, created on the basis of the CHEmical Databases management system CHED, is supplemented by the possibility of calculating new descriptors based on the three-dimensional structure and hydrogen bond parameters. The program calculates PSA descriptors (Polar Surface Area), OSA (Optimal Structure Area) and energy of the hydrogen bond.Программа MOLTRA-II, созданная на основе системы управления химическими базами данных CHED, дополнена возможностью расчёта новых дескрипторов на основе трёхмерной структуры и параметров водородной связи. Программа рассчитывает дескрипторы PSA (Polar Surface Area), OSA (Optimal Structure Area) и энергию водородной связи

Компьютерная оценка селективности ингибирования мускариновых рецепторов M1-M4

A set of models for preliminary estimation of the inhibition constant values of potential ligands for the 4 acetylcholine muscarinic receptors M1-M4 was developed. The study uses an information about three-dimensional structure of human M1, M2 and M4 receptors, as well as the M3 receptor model, constructed by homology based on the structure of the rat M3 receptor. The Ki values for 42 compounds were obtained from the sources. Modeling of “protein-ligand” complexes was performed using molecular docking and molecular dynamics procedures. The component energy characteristics of the complexes were calculated from data obtained from simulation of molecular dynamics by the MM-PBSA/MM-GBSA methods. These characteristics were used as independent variables to construct the linear regression equations for pKi value predicting. The equations obtained for each receptors allow us to predict pKi with an average accuracy of 0.65 logarithmic units.Разработан набор моделей для предварительной оценки значения константы ингибирования (Ki) потенциальных лигандов к четырем ацетилхолиновым мускариновым рецепторам М1-М4. В работе использованы сведения о трёхмерной структуре рецепторов человека М1, M2 и М4, а также модель рецептора М3, построенная по гомологии на основе структуры крысиного рецептора М3. Значения Ki для 42 соединений взяты из литературных источников. Для моделирования комплексов “белок-лиганд” использовали процедуры молекулярного докинга и последующей молекулярной динамики. На основании данных, полученных в ходе симуляции молекулярной динамики с использованием методов MM-PBSA/MM-GBSA, рассчитаны покомпонентно энергетические характеристики комплексов, которые были использованы в качестве независимых переменных для построения уравнений линейной регрессии с целью предсказания величины pKi. Уравнения, полученные для отдельных рецепторов, позволяют предсказывать pKi со средней точностью 0.65 логарифмической единицы

Бинарная классификация соединений, проходящих и не проходящих через гемато-энцефалический барьер, созданная методом логистической регрессии

Stable classification predictive models of 83 drugs with different blood-brain barrier penetration capacity have been constructed by the logistic regression method using physicochemical descriptors characterizing steric, electrostatic interactions and hydrogen bond energy. The models are balanced, with the prediction level of 75-80%.Созданы устойчивые классификационные предсказательные модели 83 лекарственных средств, преодолевающих и не преодолевающих гематоэнцефалический барьер, построенные методом логистической регрессии с использованием физико-химических дескрипторов, характеризующих стерические и электростатические взаимодействия и энергию водородной связи. Модели сбалансированы, их уровень предсказания составил 75-80%

QSAR моделирование острой оральной токсичности млекопитающих

7490 organic compounds exhibiting acute oral toxicity in mice were studied. Regression models with satisfactory statistical characteristics have been created using the original AMP (arithmetic mean property) approach. The best models using the training and test sets were characterized by the squared linear correlation coefficient and the standard deviation of 0.5 and 0.45 (in log(1/LD50) units).В работе исследован ряд из 7490 органических соединений, обладающих острой оральной токсичностью по отношению к мышам. С использованием оригинального подхода АСС (арифметическое среднее свойство) созданы регрессионные модели, обладающие удовлетворительными статистическими характеристиками. В частности, в лучших моделях с использованием обучающей и тестовой выборок квадрат коэффициента линейной корреляции и стандартное отклонение (в единицах log(1/LD50)) составили 0.5 и 0.45 соответственно

QSAR моделирование острой нейротоксичности ряда органических растворителей по отношению к грызунам

Using literature data analysis, the regression models of acute sublethal neurotoxicity of 47 organic solvents with respect to rats and mice have been developed. To construct the models, we used linear regression, random forest and support vector machines approaches. The linear regression equations were selected as the best models. They are designed on the basis of four molecular descriptors: polarizability, sum of positive atom charges, sum of proton acceptor descriptors and dipole moment. The developed models have good descriptive and predictive ability and clear physicochemical interpretation.На основе анализа литературных данных разработаны регрессионные модели острой сублетальной нейротоксичности 47 органических растворителей по отношению к крысам и мышам. Для проведения исследования использованы методы линейной регрессии, случайного леса и опорных векторов. Наилучшая точность и предсказательная способность получена при использовании линейных регрессионных уравнений, включающих в качестве независимых параметров поляризуемость, сумму положительных атомных зарядов, сумму протоноакцепторных дескрипторов и дипольный момент. Для входящих в уравнение параметров имеется ясная физико-химическая интерпретация

Исследования комплексообразования в растворах методом ЯМР

NMR spectroscopy has been used to study the complexation of organic ligands, that are of interest for biology and medicine, with ions of biologically significant metals (Li+, Na+, Ca2 +, Ga3+). The possibilities and advantages of NMR spectroscopy methods in the study of complex formation are shown. A high sensitivity of the NMR signal to the formation of a complex even with a very small natural concentration of the magnetic isotopes is detected. The formation of a complex with a low stability constanthas has been found by 43Ca NMR spectroscopy. The equilibrium constants of the complexes and the parameters of their NMR spectra are obtained. The possibility of using the 31P and 13C NMR method for initial testing of the complexation of cyclene derivatives with the cation Ga3+ in D2O is shown.Методами спектроскопии ЯМР исследованы процессы комплексообразования представляющих интерес для биологии и медицины органических лигандов с ионами биологически значимых металлов (Li+, Na+, Ca2+, Ga3+). Показаны возможности и преимущества методов спектроскопии ЯМР при исследовании комплексообразования. Установлена высокая чувствительность ЯМР-сигнала к образованию комплекса даже при очень малой природной концентрации магнитного изотопа. Методом ЯМР 43Ca зафиксировано образование комплекса с низкой константой устойчивости. Получены константы равновесия комплексов и параметры их ЯМР-спектров. Показана возможность применения метода ЯМР 31P и 13C для первичного тестирования комплексообразования производных циклена с катионом Ga3+ в D2O

Исследование канальных блокаторов NMDA рецептора в ряду конъюгатов метиленового синего с использованием QSAR и молекулярного моделирования

29 conjugates of methylene blue and four chemical structures, including derivatives of carbazole, tetrahydrocarbazole, substituted indoles and γ-carboline, combined with a 1-oxopropylene spacer have been studied as channel blockers of the NMDA receptor (binding site of MK-801) by using four QSAR methods (multiple linear regression, random forest, support vector machine, Gaussian process) and molecular docking. QSAR models have satisfactory characteristics. The analysis of regression models at the statistical level revealed an important role of the hydrogen bond in the complex formation. This was also confirmed by the study of modeled by docking complexes. It was found that the increase in the inhibitory activity of the part of compounds could be attributed to appearance of additional H bonds between the ligands and the receptor.С использованием 4-х методов QSAR (множественная линейная регрессия, случайный лес, метод опорных векторов, гауссовский процесс) и молекулярного докинга исследованы в качестве блокаторов NMDA рецептора (сайт связывания МК-801) 29 конъюгатов метиленового синего и четырех типов соединений, включая производные карбазола, тетрагидрокарбазола, замещенных индолов и γ-карболина, объединенных 1-оксопропиленовым спейсером. Полученные QSAR модели имеют удовлетворительные характеристики. На основе анализа регрессионных моделей на статистическом уровне выявлена важная роль водородной связи при формировании комплекса. Это нашло подтверждение при исследовании моделей комплексов, полученных молекулярным докингом. Установлено, что увеличение ингибирующей способности части исследуемых соединений обусловлено появлением дополнительных Н-связей между лигандами и рецептором