Principles And Practices Fostering Inclusive Excellence: Lessons From The Howard Hughes Medical Institute’s Capstone Institutions

Best-practices pedagogy in science, technology, engineering, and mathematics (STEM) aims for inclusive excellence that fosters student persistence. This paper describes principles of inclusivity across 11 primarily undergraduate institutions designated as Capstone Awardees in Howard Hughes Medical Institute’s (HHMI) 2012 competition. The Capstones represent a range of institutional missions, student profiles, and geographical locations. Each successfully directed activities toward persistence of STEM students, especially those from traditionally underrepresented groups, through a set of common elements: mentoring programs to build community; research experiences to strengthen scientific skill/identity; attention to quantitative skills; and outreach/bridge programs to broaden the student pool. This paper grounds these program elements in learning theory, emphasizing their essential principles with examples of how they were implemented within institutional contexts. We also describe common assessment approaches that in many cases informed programming and created traction for stakeholder buy-in. The lessons learned from our shared experiences in pursuit of inclusive excellence, including the resources housed on our companion website, can inform others’ efforts to increase access to and persistence in STEM in higher education

Rivaroxaban in antiphospholipid syndrome (RAPS) protocol: a prospective, randomized controlled phase II/III clinical trial of rivaroxaban versus warfarin in patients with thrombotic antiphospholipid syndrome, with or without SLE

Introduction: The current mainstay of the treatment of thrombotic antiphospholipid syndrome (APS) is long-term anticoagulation with vitamin K antagonists (VKAs) such as warfarin. Non-VKA oral anticoagulants (NOACs), which include rivaroxaban, have been shown to be effective and safe compared with warfarin for the treatment of venous thromboembolism (VTE) in major phase III prospective, randomized controlled trials (RCTs), but the results may not be directly generalizable to patients with APS. Aims: The primary aim is to demonstrate, in patients with APS and previous VTE, with or without systemic lupus erythematosus (SLE), that the intensity of anticoagulation achieved with rivaroxaban is not inferior to that of warfarin. Secondary aims are to compare rates of recurrent thrombosis, bleeding and the quality of life in patients on rivaroxaban with those on warfarin. Methods: Rivaroxaban in antiphospholipid syndrome (RAPS) is a phase II/III prospective non-inferiority RCT in which eligible patients with APS, with or without SLE, who are on warfarin, target international normalized ratio (INR) 2.5 for previous VTE, will be randomized either to continue warfarin (standard of care) or to switch to rivaroxaban. Intensity of anticoagulation will be assessed using thrombin generation (TG) testing, with the primary outcome the percentage change in endogenous thrombin potential (ETP) from randomization to day 42. Other TG parameters, markers of in vivo coagulation activation, prothrombin fragment 1.2, thrombin antithrombin complex and D-dimer, will also be assessed. Discussion: If RAPS demonstrates i) that the anticoagulant effect of rivaroxaban is not inferior to that of warfarin and ii) the absence of any adverse effects that cause concern with regard to the use of rivaroxaban, this would provide sufficient supporting evidence to make rivaroxaban a standard of care for the treatment of APS patients with previous VTE, requiring a target INR of 2.5

Environmental risk assessment of genetically modified plants - concepts and controversies

Background and purpose: In Europe, the EU Directive 2001/18/EC lays out the main provisions of environmental risk assessment (ERA) of genetically modified (GM) organisms that are interpreted very differently by different stakeholders. The purpose of this paper is to: (a) describe the current implementation of ERA of GM plants in the EU and its scientific shortcomings, (b) present an improved ERA concept through the integration of a previously developed selection procedure for identification of non-target testing organisms into the ERA framework as laid out in the EU Directive 2001/18/EC and its supplement material (Commission Decision 2002/623/EC), (c) describe the activities to be carried out in each component of the ERA and (d) propose a hierarchical testing scheme. Lastly, we illustrate the outcomes for three different crop case examples. Main features: Implementation of the current ERA concept of GM crops in the EU is based on an interpretation of the EU regulations that focuses almost exclusively on the isolated bacteria-produced novel proteins with little consideration of the whole plant. Therefore, testing procedures for the effect assessment of GM plants on non-target organisms largely follow the ecotoxicological testing strategy developed for pesticides. This presumes that any potential adverse effect of the whole GM plant and the plant-produced novel compound can be extrapolated from testing of the isolated bacteriaproduced novel compound or can be detected in agronomic field trials. This has led to persisting scientific criticism. Results: Based on the EU ERA framework, we present an improved ERA concept that is system oriented with the GM plant at the centre and integrates a procedure for selection of testing organisms that do occur in the receiving environment. We also propose a hierarchical testing scheme from laboratory studies to field trials and we illustrate the outcomes for three different crop case examples. Conclusions and recommendations: Our proposed concept can alleviate a number of deficits identified in the current approach to ERA of GM plants. It allows the ERA to be tailored to the GM plant case and the receiving environment

Progress In Artificial Breeding

Artificial breeding of dairy cattle was introduced into the United States from Denmark about 10 years ago, and into Iowa 6 years ago. Artificial insemination of dairy cattle is now practiced in 42 states. A survey by the United States Department of Agriculture, covering 39 of these 42 states, indicates that more than one million dairy cattle, in 225,000 herds, were bred artificially in the United States in 1947. As compared with 1946, this represents an increase of 100% in cows, and 60% in herds using the service

Artificial breeding of dairy cattle in Iowa

Of all the scientific terms now associated with general farming practices probably no other one has been more misunderstood than artificial insemination. By definition the term denotes “The deposition of spermatozoa into the female reproductive system by other than natural service.” Thus the word artificial is being used to signify a method “relative” or “in comparison” to natural service and in no wise is it to be understood as a “synthetic” or “unreal” procedure. The use of the word “artificial” to many people automatically suggests an inferior substitute and consequently when used in connection with breeding immediately places a barrier to its acceptance. The term artificial breeding has often been used synonymously with artificial insemination. However, the former term appears more applicable to the whole program which would include all the procedures necessary to procure and prepare the semen for the actual insemination

Effectiveness and side effects of hormonal contraceptives

The incidence of venous thrombosis in the general population is low, approximately 3 per 10 000 women per year among women in reproductive age. Despite the low incidence, use of hormonal contraceptives frequently causes venous thrombosis since millions of women worldwide use hormonal contraceptives. This use is associated with a two- to eight-fold increased risk of venous thrombosis, dependent on the type and dose of the contents of the hormonal contraceptive. The aim of this thesis was to study the risk of venous thrombosis during use of different hormonal contraceptives, focusing on the pathogenesis, the evaluation of a marker to estimate the risk of venous thrombosis, and the assessment of effectiveness, side effects including the risk of venous thrombosis and acceptability of a new hormonal contraceptive.Medisch Centrum HaaglandenUBL - phd migration 201

Rivaroxaban versus warfarin to treat patients with thrombotic antiphospholipid syndrome, with or without systemic lupus erythematosus (RAPS): a randomised, controlled, open-label, phase 2/3, non-inferiority trial.

BACKGROUND: Rivaroxaban is established for the treatment and secondary prevention of venous thromboembolism, but whether it is useful in patients with antiphospholipid syndrome is uncertain. METHODS: This randomised, controlled, open-label, phase 2/3, non-inferiority trial, done in two UK hospitals, included patients with antiphospholipid syndrome who were taking warfarin for previous venous thromboembolism, with a target international normalised ratio of 2·5. Patients were randomly assigned 1:1 to continue with warfarin or receive 20 mg oral rivaroxaban daily. Randomisation was done centrally, stratified by centre and patient type (with vs without systemic lupus erythematosus). The primary outcome was percentage change in endogenous thrombin potential (ETP) from randomisation to day 42, with non-inferiority set at less than 20% difference from warfarin in mean percentage change. Analysis was by modified intention to treat. Other thrombin generation parameters, thrombosis, and bleeding were also assessed. Treatment effect was measured as the ratio of rivaroxaban to warfarin for thrombin generation. This trial is registered with the ISRCTN registry, number ISRCTN68222801. FINDINGS: Of 116 patients randomised between June 5, 2013, and Nov 11, 2014, 54 who received rivaroxaban and 56 who received warfarin were assessed. At day 42, ETP was higher in the rivaroxaban than in the warfarin group (geometric mean 1086 nmol/L per min, 95% CI 957-1233 vs 548, 484-621, treatment effect 2·0, 95% CI 1·7-2·4, p<0·0001). Peak thrombin generation was lower in the rivaroxaban group (56 nmol/L, 95% CI 47-66 vs 86 nmol/L, 72-102, treatment effect 0·6, 95% CI 0·5-0·8, p=0·0006). No thrombosis or major bleeding were seen. Serious adverse events occurred in four patients in each group. INTERPRETATION: ETP for rivaroxaban did not reach the non-inferiority threshold, but as there was no increase in thrombotic risk compared with standard-intensity warfarin, this drug could be an effective and safe alternative in patients with antiphospholipid syndrome and previous venous thromboembolism

Modulation der Viruserkennung durch die RNA-Helikase LGP2

Das angeborene Immunsystem ist ein höchst effektives und komplexes Netzwerk verschiedener Faktoren und ist zur Initiierung einer effektiven Immunantwort und Rekrutierung des adaptiven Immunsystems essenziell. Die Erkennung von pathogenen Strukturen in der angeborenen Immunität erfolgt dabei nach dem Prinzip der Mustererkennung, das wirtsfremde, konservierte Strukturen, sogenannte Pathogen-associated molecular patterns (PAMPs) als Erkennungsmerkmal von pathogenen Mikroorganismen verwendet. Bei viralen Infektionen werden zur Abwehr das Typ-I-Interferon-System sowie pro-inflammatorische Zytokine aktiviert. Die Familie der RIG-I-like-Helikasen (RLHs) spielt bei der Erkennung viraler RNA im Zytoplasma eine entscheidende Rolle und ist essenziell zur Abwehr von Viren wie Hepatitis-C-Virus, Influenza-A-Virus und Tollwut Virus. Die beiden RLHs RIG-I und MDA5 sind in den letzten Jahren strukturell sowie funktionell eingehend charakterisiert worden. LGP2, das dritte Mitglied der RLH-Familie, weist große Homologie zu MDA5 und RIG-I auf. Im Gegensatz zu RIG-I und MDA5 verfügt LGP2 jedoch nicht über sogenannte CARD-Domänen, die unabdingbar zur Signaltransduktion sind. Auch ist LGP2 bis dato nur wenig charakterisiert worden und die bisherige Literatur zur Funktion von LGP2 weist widersprüchliche Ergebnisse auf. Studien mit knockout Mäusen haben gezeigt, dass LGP2 ein wichtiger Kofaktor bei der Erkennung von MDA5- und RIG-I-abhängigen Viren wie Vesikuläres Stomatitis Virus (VSV) ist, und in der Signalkaskade upstream von RIG-I und MDA5 wirkt. Für Ribonukleoprotein Komplexe (RNPs) von VSV wurde wiederum gezeigt, dass diese nach Transfektion die RLH-abhängige Signalkaskade aktivieren können. Im VSV RNP sind die viralen Erkennungsmuster für RIG-I, insbesondere die 5‘-Triphosphatmodifikation, jedoch durch virale N-Proteine verdeckt. LGP2 könnte die an die virale RNA gebundenen viralen Proteine verschieben oder anderweitig modifizieren und so die Mustererkennung durch RIG-I und MDA5 ermöglichen. Die vorliegende Arbeit untersuchte nun, welche Funktionen die Helikase LGP2 hat und welche Strukturen von ihr erkannt werden. Nach Depletierung von LGP2 mittels siRNA konnte im humanen Zellsystem gezeigt werden, dass LGP2 die Erkennung von RIG-I- und MDA5-abhängigen Liganden positiv modifiziert, jedoch zur Erkennung nicht unabdingbar ist. Dabei zeigt sich in Abwesenheit von LGP2 nach Stimulation eine stark verminderte Produktion pro-inflammatorischer Zytokine. Im gleichen Zellsystem wurde ein stimulationsabhängiger Komplex beobachtet, in welchem sich LGP2 und RIG-I nachweisen lassen. LGP2 durchläuft außerdem Stimulus-abhängig eine Konformationsänderung und bildet hochmolekulare Homo-Oligomere. Dies lässt vermuten, dass sich die modifizierende Funktion von LGP2 in Form eines Multiproteinkomplexes manifestiert. Die weitere Charakterisierung des Liganden von LGP2 erfolgte in vitro. Ein 10 Basenpaare umfassendes, doppelsträngiges Oligonukleotid ist zur Aktivierung der ATPase Domäne von rekombinantem LGP2 ausreichend. Dabei spielt eine 5‘-Triphosphat-Modifikation keine Rolle. Für MDA5 ist zur Aktivierung der ATPase Domäne wiederum eine mindestens 100 bis 150 Basenpaarungen enthaltende RNA notwendig. Analog zu RIG-I bestätigt sich damit, dass die ATPase Domäne von MDA5 zur Aktivierung in vitro geringere Anforderungen an den RNA Liganden stellt, konkret ein kürzerer Ligand ausreicht, als zur Aktivierung der MDA5-abhängigen Signalkaskade in vivo notwendig ist. Die funktionellen Unterschiede zwischen LGP2, RIG-I und MDA5 verdeutlichen sich beim Blick auf die enzymkinetischen Eigenschaften der einzelnen Helikasen. So lässt sich die ATP Hydrolyse Aktivität von LGP2 durch einen Liganden nur mäßig steigern, ist jedoch basal konstitutiv aktiv. Im Gegensatz dazu zeigen MDA5 und RIG-I kaum basale ATPase Aktivität, ligandenabhängig lässt sich diese jedoch stark induzieren. Um zu untersuchen, ob virale Ribonukleoprotein Komplexe einen möglichen Liganden für LGP2 darstellen, wurde ein Protokoll zur Aufreinigung von VSV RNPs etabliert. Dabei wird gezeigt, dass RNPs mit großer Reinheit und strukturell intakt aufgereinigt werden können. Diese RNPs können in vitro die ATPase Domäne von LGP2 aktivieren. Damit wird ein erster Anhaltspunkt geschaffen, dass RNPs der LGP2-abhängigen Erkennung unterliegen könnten und die Grundlage zur weiteren Charakterisierung der Interaktion viraler RNPs mit LGP2 gelegt. In Summe deuten die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit somit darauf hin, dass LGP2 im Sinne einer positiven Regulation die Erkennung viraler RNPs durch RIG-I und MDA5 ermöglicht. Die gewonnenen Erkenntnisse zur Funktion und dem Zusammenspiel der RLHs könnten bei der Behandlung von Autoimmunerkrankungen oder der Entwicklung immuntherapeutischer und antiinfektiöser Therapieansätze genutzt werden

Modulation der Viruserkennung durch die RNA-Helikase LGP2

Das angeborene Immunsystem ist ein höchst effektives und komplexes Netzwerk verschiedener Faktoren und ist zur Initiierung einer effektiven Immunantwort und Rekrutierung des adaptiven Immunsystems essenziell. Die Erkennung von pathogenen Strukturen in der angeborenen Immunität erfolgt dabei nach dem Prinzip der Mustererkennung, das wirtsfremde, konservierte Strukturen, sogenannte Pathogen-associated molecular patterns (PAMPs) als Erkennungsmerkmal von pathogenen Mikroorganismen verwendet. Bei viralen Infektionen werden zur Abwehr das Typ-I-Interferon-System sowie pro-inflammatorische Zytokine aktiviert. Die Familie der RIG-I-like-Helikasen (RLHs) spielt bei der Erkennung viraler RNA im Zytoplasma eine entscheidende Rolle und ist essenziell zur Abwehr von Viren wie Hepatitis-C-Virus, Influenza-A-Virus und Tollwut Virus. Die beiden RLHs RIG-I und MDA5 sind in den letzten Jahren strukturell sowie funktionell eingehend charakterisiert worden. LGP2, das dritte Mitglied der RLH-Familie, weist große Homologie zu MDA5 und RIG-I auf. Im Gegensatz zu RIG-I und MDA5 verfügt LGP2 jedoch nicht über sogenannte CARD-Domänen, die unabdingbar zur Signaltransduktion sind. Auch ist LGP2 bis dato nur wenig charakterisiert worden und die bisherige Literatur zur Funktion von LGP2 weist widersprüchliche Ergebnisse auf. Studien mit knockout Mäusen haben gezeigt, dass LGP2 ein wichtiger Kofaktor bei der Erkennung von MDA5- und RIG-I-abhängigen Viren wie Vesikuläres Stomatitis Virus (VSV) ist, und in der Signalkaskade upstream von RIG-I und MDA5 wirkt. Für Ribonukleoprotein Komplexe (RNPs) von VSV wurde wiederum gezeigt, dass diese nach Transfektion die RLH-abhängige Signalkaskade aktivieren können. Im VSV RNP sind die viralen Erkennungsmuster für RIG-I, insbesondere die 5‘-Triphosphatmodifikation, jedoch durch virale N-Proteine verdeckt. LGP2 könnte die an die virale RNA gebundenen viralen Proteine verschieben oder anderweitig modifizieren und so die Mustererkennung durch RIG-I und MDA5 ermöglichen. Die vorliegende Arbeit untersuchte nun, welche Funktionen die Helikase LGP2 hat und welche Strukturen von ihr erkannt werden. Nach Depletierung von LGP2 mittels siRNA konnte im humanen Zellsystem gezeigt werden, dass LGP2 die Erkennung von RIG-I- und MDA5-abhängigen Liganden positiv modifiziert, jedoch zur Erkennung nicht unabdingbar ist. Dabei zeigt sich in Abwesenheit von LGP2 nach Stimulation eine stark verminderte Produktion pro-inflammatorischer Zytokine. Im gleichen Zellsystem wurde ein stimulationsabhängiger Komplex beobachtet, in welchem sich LGP2 und RIG-I nachweisen lassen. LGP2 durchläuft außerdem Stimulus-abhängig eine Konformationsänderung und bildet hochmolekulare Homo-Oligomere. Dies lässt vermuten, dass sich die modifizierende Funktion von LGP2 in Form eines Multiproteinkomplexes manifestiert. Die weitere Charakterisierung des Liganden von LGP2 erfolgte in vitro. Ein 10 Basenpaare umfassendes, doppelsträngiges Oligonukleotid ist zur Aktivierung der ATPase Domäne von rekombinantem LGP2 ausreichend. Dabei spielt eine 5‘-Triphosphat-Modifikation keine Rolle. Für MDA5 ist zur Aktivierung der ATPase Domäne wiederum eine mindestens 100 bis 150 Basenpaarungen enthaltende RNA notwendig. Analog zu RIG-I bestätigt sich damit, dass die ATPase Domäne von MDA5 zur Aktivierung in vitro geringere Anforderungen an den RNA Liganden stellt, konkret ein kürzerer Ligand ausreicht, als zur Aktivierung der MDA5-abhängigen Signalkaskade in vivo notwendig ist. Die funktionellen Unterschiede zwischen LGP2, RIG-I und MDA5 verdeutlichen sich beim Blick auf die enzymkinetischen Eigenschaften der einzelnen Helikasen. So lässt sich die ATP Hydrolyse Aktivität von LGP2 durch einen Liganden nur mäßig steigern, ist jedoch basal konstitutiv aktiv. Im Gegensatz dazu zeigen MDA5 und RIG-I kaum basale ATPase Aktivität, ligandenabhängig lässt sich diese jedoch stark induzieren. Um zu untersuchen, ob virale Ribonukleoprotein Komplexe einen möglichen Liganden für LGP2 darstellen, wurde ein Protokoll zur Aufreinigung von VSV RNPs etabliert. Dabei wird gezeigt, dass RNPs mit großer Reinheit und strukturell intakt aufgereinigt werden können. Diese RNPs können in vitro die ATPase Domäne von LGP2 aktivieren. Damit wird ein erster Anhaltspunkt geschaffen, dass RNPs der LGP2-abhängigen Erkennung unterliegen könnten und die Grundlage zur weiteren Charakterisierung der Interaktion viraler RNPs mit LGP2 gelegt. In Summe deuten die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit somit darauf hin, dass LGP2 im Sinne einer positiven Regulation die Erkennung viraler RNPs durch RIG-I und MDA5 ermöglicht. Die gewonnenen Erkenntnisse zur Funktion und dem Zusammenspiel der RLHs könnten bei der Behandlung von Autoimmunerkrankungen oder der Entwicklung immuntherapeutischer und antiinfektiöser Therapieansätze genutzt werden