Effectiveness of lower limb strength training on quality of life and functionality in patients with multiple sclerosis: a systematic review

La EM es una enfermedad neurodegenerativa inflamatoria crónica que causa numerosas deficiencias, pudiendo afectar significativamente a la calidad de vida de los pacientes. Origina fatiga, debilidad muscular, problemas de equilibrio y movilidad, lo que conlleva limitaciones en la actividad física y la capacidad funcional. Entre los tratamientos utilizados, en los últimos años se ha demostrado la eficacia y seguridad de diversos programas de entrenamiento para esta población, aportando cada uno una amplia gama de beneficios. Objetivo: Realizar una revisión sistemática de la bibliografía publicada sobre la efectividad del entrenamiento de fuerza de las extremidades inferiores para mejorar la calidad de vida y la funcionalidad de los pacientes con EM. Material y métodos: Se realizó un estudio sistemático de ensayos clínicos controlados publicados en diversas bases de datos como PubMed, PEDro, Web of Science y CINAHL. Aplicando los criterios de inclusión y los filtros, se incluyeron un total de 9 artículos. Resultados: El análisis de los ensayos clínicos muestra mejoras estadísticamente significativas en la fuerza, la marcha, las habilidades motoras y la calidad de vida. Además, también se observaron mejoras en el equilibrio, la discapacidad, los parámetros neuromusculares, la cognición y las medidas analíticas, en función de las distintas modalidades de entrenamiento utilizadas. Discusión/Conclusión: Las pruebas científicas actuales sugieren que los programas de fuerza progresiva son eficaces para mejorar la calidad de vida y la funcionalidad de los pacientes con EM. Sin embargo, dado el posible beneficio adicional de combinar la fuerza con otra modalidad de entrenamiento, parece oportuno investigar en esta dirección.MS is a chronic inflammatory neurodegenerative disease that causes numerous impairments and can significantly affect patients' quality of life. It causes fatigue, muscle weakness, balance and mobility problems, leading to limitations in physical activity and functional capacity. Among the treatments used, various training programmes have been shown to be effective and safe for this population in recent years, each providing a wide range of benefits. Objective: To conduct a systematic review of the published literature on the effectiveness of lower limb strength training in improving quality of life and functionality in MS patients. Material and methods: A systematic review of controlled clinical trials published in various databases such as PubMed, PEDro, Web of Science and CINAHL was carried out. Applying the inclusion criteria and filters, a total of 9 articles were included. Results: Analysis of clinical trials shows statistically significant improvements in strength, gait, motor skills and quality of life. In addition, improvements were also observed in balance, disability, neuromuscular parameters, cognition and analytical measures, depending on the different training modalities used. Discussion/Conclusion: Current scientific evidence suggests that progressive strength programmes are effective in improving quality of life and functionality in MS patients. However, given the potential additional benefit of combining strength with another training modality, it seems timely to investigate in this direction.Grado en Fisioterapi

Selective pharmacologic targeting of CTPS1 shows single-agent activity and synergizes with BCL2 inhibition in aggressive mantle cell lymphoma

Innovative therapeutic strategies have emerged over the past decade to improve outcomes for most lymphoma patients. Nevertheless, the aggressive presentation seen in high-risk mantle cell lymphoma (MCL) patients remains an unmet medical need. The highly proliferative cells that characterize these tumors depend on nucleotide synthesis to ensure high DNA replication and RNA synthesis. To take advantage of this vulnerability, STP-B, a clinically available small molecule selectively targeting CTP synthase 1 (CTPS1) has been recently developed. CTPS1 is a key enzyme of the pyrimidine synthesis pathway mediated through its unique ability to provide enough CTP in highly proliferating cells. Herein, we demonstrated that CTPS1 was expressed in all MCL cells, and that its high expression was associated with unfavorable outcomes for patients treated with chemotherapy. Using aggressive MCL models characterized by blastoid morphology, TP53 mutation or polyresistance to targeted therapies, we showed that STP-B was highly effective at nanomolar concentrations in vitro and in vivo, irrespective of these high-risk features. Inhibition of CTPS1 rapidly leads to cell cycle arrest in early S-phase accompanied by inhibition of translation, including of the anti-apoptotic protein MCL1. Consequently, CTPS1 inhibition induced synergistic cell death in combination with the selective BCL2 inhibitor venetoclax, both in vitro and in vivo. Overall, our study identified CTPS1 as a promising target for MCL patients and provided a mechanism-based combination with the BCL2 inhibitor venetoclax for the design of future chemotherapy-free treatment regimens to overcome resistance

Implication de la voie p53 dans les syndromes d'insuffisance médullaire

TP53 is the gene most frequently mutated in human cancers. It codes for the transcription factor p53, well known today for its role in tumor suppression. In recent years however, p53 has emerged as a protein with a wide variety of functions. Indeed, p53 is implicated in many physiological processes such as development, aging and fertility.By studying a mouse model which expresses a p53 protein lacking the C-terminal domain, my team discovered that a p53 hyperactivation can lead to a downregulation of many genes involved in telomere maintenance. This causes a telomere shortening and the development of features suggestive of Dyskeratosis Congenita (DC), an inherited bone marrow failure syndrome. In vitro experiments suggested that this role of p53 in telomere metabolism is conserved in humans and that an alteration of the p53 pathway could be responsible for the idiopathic forms of DC. However, this hypothesis remained to be demonstrated because mutations of p53 or its main regulators had never been associated with DC.During my thesis, I characterized the effects of a mutation in MDM4, encoding one of the main negative regulators of p53, identified in a family with DC-like phenotypes. By using mouse models, I contributed to demonstrate that this mutation leads to p53 activation, bone marrow failure and short telomeres. Together, these results provided compelling evidence that a germline mutation affecting a specific p53 regulator may cause DC-like features in both humans and mice.TP53 est le gène le plus fréquemment muté dans les cancers humains. Il code pour le facteur de transcription p53, bien connu aujourd’hui pour son rôle dans la suppression tumorale. Néanmoins, au cours de ces dernières années, p53 est apparue comme une protéine avec une grande variété de fonctions. En effet, p53 est impliquée dans de nombreux processus physiologiques tels que le développement, le vieillissement ou la fertilité.Grâce à un modèle murin qui exprime une protéine p53 tronquée de son domaine C-terminal, mon équipe a découvert qu’une suractivation de p53 peut conduire à une répression de nombreux gènes du métabolisme télomérique. Ceci entraine un raccourcissement des télomères et le développement de phénotypes caractéristiques de la Dyskératose Congénitale (DC), un syndrome d’insuffisance médullaire héréditaire. Des expériences réalisées in vitro suggéraient que ce rôle de p53 dans le métabolisme des télomères soit conservé chez l’humain et qu’une altération de la voie p53 pourrait être à l’origine des formes idiopathiques de la DC. Toutefois, cette dernière hypothèse restait à démontrer car aucune mutation de p53 ou de ses principaux régulateurs n’avait encore jamais été associée à la DC.Au cours de ma thèse, j’ai caractérisé les effets d’une mutation de MDM4, codant pour un des principaux régulateurs négatifs de p53, identifiée chez une famille présentant des phénotypes proches de la DC. A l’aide de modèles murins, j’ai contribué à démontrer que cette mutation conduit à une suractivation de p53, une insuffisance médullaire et un raccourcissement des télomères. L’ensemble de ces résultats a fourni des preuves convaincantes qu'une mutation d’un régulateur spécifique de p53 peut provoquer des phénotypes de DC chez l’Homme

Implication of the p53 pathway in bone marrow failure syndromes

TP53 est le gène le plus fréquemment muté dans les cancers humains. Il code pour le facteur de transcription p53, bien connu aujourd’hui pour son rôle dans la suppression tumorale. Néanmoins, au cours de ces dernières années, p53 est apparue comme une protéine avec une grande variété de fonctions. En effet, p53 est impliquée dans de nombreux processus physiologiques tels que le développement, le vieillissement ou la fertilité.Grâce à un modèle murin qui exprime une protéine p53 tronquée de son domaine C-terminal, mon équipe a découvert qu’une suractivation de p53 peut conduire à une répression de nombreux gènes du métabolisme télomérique. Ceci entraine un raccourcissement des télomères et le développement de phénotypes caractéristiques de la Dyskératose Congénitale (DC), un syndrome d’insuffisance médullaire héréditaire. Des expériences réalisées in vitro suggéraient que ce rôle de p53 dans le métabolisme des télomères soit conservé chez l’humain et qu’une altération de la voie p53 pourrait être à l’origine des formes idiopathiques de la DC. Toutefois, cette dernière hypothèse restait à démontrer car aucune mutation de p53 ou de ses principaux régulateurs n’avait encore jamais été associée à la DC.Au cours de ma thèse, j’ai caractérisé les effets d’une mutation de MDM4, codant pour un des principaux régulateurs négatifs de p53, identifiée chez une famille présentant des phénotypes proches de la DC. A l’aide de modèles murins, j’ai contribué à démontrer que cette mutation conduit à une suractivation de p53, une insuffisance médullaire et un raccourcissement des télomères. L’ensemble de ces résultats a fourni des preuves convaincantes qu'une mutation d’un régulateur spécifique de p53 peut provoquer des phénotypes de DC chez l’Homme.TP53 is the gene most frequently mutated in human cancers. It codes for the transcription factor p53, well known today for its role in tumor suppression. In recent years however, p53 has emerged as a protein with a wide variety of functions. Indeed, p53 is implicated in many physiological processes such as development, aging and fertility.By studying a mouse model which expresses a p53 protein lacking the C-terminal domain, my team discovered that a p53 hyperactivation can lead to a downregulation of many genes involved in telomere maintenance. This causes a telomere shortening and the development of features suggestive of Dyskeratosis Congenita (DC), an inherited bone marrow failure syndrome. In vitro experiments suggested that this role of p53 in telomere metabolism is conserved in humans and that an alteration of the p53 pathway could be responsible for the idiopathic forms of DC. However, this hypothesis remained to be demonstrated because mutations of p53 or its main regulators had never been associated with DC.During my thesis, I characterized the effects of a mutation in MDM4, encoding one of the main negative regulators of p53, identified in a family with DC-like phenotypes. By using mouse models, I contributed to demonstrate that this mutation leads to p53 activation, bone marrow failure and short telomeres. Together, these results provided compelling evidence that a germline mutation affecting a specific p53 regulator may cause DC-like features in both humans and mice

Motion of a particle in a rotating bioreactor for tissue engineering

International audienceLe contexte de cette étude est la fabrication d'un substitut oesophagien par ingénierie tissulaire, à partir d'une matrice d'oesophage de porc décellularisé puis recellularisé avec des cellules humaines. Le bioréacteur choisi pour réaliser ces opérations est le RCCMax-dual (Synthecon), qui est adapté pour une géométrie tubulaire comme celle de l'oesophage. Ce dispositif permet de combiner un flux longitudinal du milieu circulant et un mouvement de rotation de l'ensemble du système de forme cylindrique. Les équations du mouvement sont résolues pour une particule qui se trouve donc à la fois entraînée par un écoulement de Poiseuille spiral et soumise aux forces de gravitation, d'Archimèdes, centrifuge, de Coriolis, et de frottement. Des conséquences pratiques sont déduites de cette analyse pour l'utilisation du RCCMax en ingénierie tissulaire, mais cette étude peut certainement être transposée à d'autres applications

MECHANICAL CHARACTERIZATION OF A ROTATING BIOREACTOR FOR TISSUE ENGINEERING

International audienceBiological scaffolds composed of extracellular matrix (ECM) derived from decellularized tissue are increasingly used in regenerative medicine [1]. Esophageal tissue engineering is a promising approach to create an esophageal substitute and improve clinical results in diseased esophageal treatment and surgery. Therefore, the need has arisen to develop decellularization techniques in order to obtain a clinical grade esophageal extracellular matrix. Decellularization should preserve the general structure and the biomechanical properties of the organ. Preservation of native ECM structure is essential to create a biocompatible scaffold that can be used for further cell seeding, differentiation and proliferation. In this study, decellularized scaffolds are prepared from pig esophagus using mild detergents, acids, and enzymes to remove animal cells, with the objective to provide scaffolds for recellularization with human stem cells, thus producing a new human esophagus [2]. For this purpose, a flow perfusion bioreactor is used: the rotary cell culture system (RCCS), commercially available from Synthecon (Houston, TX) [3]. This device allows liquid flow within the tubular esophagus, as well as a mechanical rotation in and around the tissue in two successive closed chambers. The aim of this paper is to provide an experimental and theoretical mechanical characterization of this flow device, in order to determine: i) the velocity fields, pressures, shear stresses in the fluid without suspended cells, ii) the forces that act on a suspended cell and determine its motion

Mechanical properties of native and decellularized porcine oesophagus wall

International audienceEsophageal tissue engineering is a promising approach to create an esophageal substitute and improve clinical results in esophageal surgery. The CIC's group has optimized a dynamic chemical and enzymatic decellularization protocol of porcine esophagus. The obtained decellularized matrices (DM) are then mechanically and biologically characterized in order to evaluate their suitability to be recellularized and their future clinical relevance. Three types of mechanical tests are performed: suturability (determination of the traction force that induces the suture rupture), longitudinal and circumferential capacity of extension, and burst tests (determination of the internal pressure that induces rupture of the tissue). These experiments are performed by Romane Lesieur in Biotis Lab. Some relations tension-deformation may then be deduced. Results obtained with DMs are compared with those obtained with native esophageus

Motion of a particle in a rotating bioreactor for tissue engineering

International audienceLe contexte de cette étude est la fabrication d'un substitut oesophagien par ingénierie tissulaire, à partir d'une matrice d'oesophage de porc décellularisé puis recellularisé avec des cellules humaines. Le bioréacteur choisi pour réaliser ces opérations est le RCCMax-dual (Synthecon), qui est adapté pour une géométrie tubulaire comme celle de l'oesophage. Ce dispositif permet de combiner un flux longitudinal du milieu circulant et un mouvement de rotation de l'ensemble du système de forme cylindrique. Les équations du mouvement sont résolues pour une particule qui se trouve donc à la fois entraînée par un écoulement de Poiseuille spiral et soumise aux forces de gravitation, d'Archimèdes, centrifuge, de Coriolis, et de frottement. Des conséquences pratiques sont déduites de cette analyse pour l'utilisation du RCCMax en ingénierie tissulaire, mais cette étude peut certainement être transposée à d'autres applications

Med Eng Phys

Biological scaffolds composed of extracellular matrix (ECM) derived from decellularised tissue are increasingly used in regenerative medicine. In this project, a flow perfusion bioreactor (the rotary cell culture system (RCCS), commercially available from Synthecon (Houston, TX)) is used in order to obtain some esophageal extracellular matrix. A theoretical mechanical characterisation of this experimental set-up is provided. Due to the combination of rotation and perfusion, some spiral Poiseuille flow is created inside the tubular esophagus. In a transverse section, a particle (or cell) experiences simultaneously gravitational, Archimedes, centrifugal, Coriolis, and drag forces. In a frame of reference rotating with angular velocity ω, the particle follows a periodic nearly circular path in the clockwise direction, associated with a very slow centrifugal drift towards the esophagus wall. It appears that moderate perfusion rate and rotation speed (ω < 20 rpm and Q < 30 ml/min) are appropriate experimental conditions for esophagus tissue engineering using the RCCS Synthecon bioreactor