Thioredoxin reductase as a target enzyme for electrophilic anticancer drugs

Induced production of reactive oxygen species (ROS) is a common attribute of most cancer cells. One strategy for cancer cells to maneuver the increased and potentially toxic levels of ROS is to induce the expression of cellular antioxidants and redox regulators, such as the thioredoxin (Trx) system. The Trx system consists of Trx and the NADPH-dependent thioredoxin reductase (TrxR protein/Txnrd1 gene). TrxR reduces Trx, which subsequently reduces disulfides in various proteins and supplies ribonucleotide reductase with electrons for DNA synthesis. Mammalian TrxRs have wide substrate specificity, also reducing other targets than Trx. Cytosolic Trx1 and TrxR1 are induced upon oxidative stress and both have proven to be overexpressed in many tumors. They are therefore proposed as potential targets for anticancer therapy. TrxR is a selenoprotein and contains selenium in the form of selenocysteine (Sec). The Sec residue is mostly de-protonated at physiological pH and is highly nucleophilic, thus being easily targeted by electrophilic drugs. The aim of this thesis was to address the role of TrxR1 as a potential drug target for anticancer therapy and evaluate its importance for side effects associated with the widely used anticancer drug cisplatin (cDDP). This thesis reports that RITA, a compound shown to induce p53 dependent cell-death by interacting and restoring p53 activity, caused inhibition of TrxR1. Cell culture experiments showed that RITA induced a 130 kDa covalently linked TrxR1-dimer, in a p53 dependent fashion. Furthermore, red wine, rich of polyphenols and flavonoids, was also shown to efficiently inhibit TrxR activity and to be highly toxic to various cancer cell lines. Transient TrxR1 knockdown in a lung carcinoma cell line lowered the TrxR activity by 90% and caused increased sensitivity towards menadione and 1-chloro-2,4- dinitrobenzene. TrxR1 knockdown cells were, however, more resistant towards cDDP. Depleting the glutathione (GSH) levels in knockdown cells had no effect on cell growth, suggesting that the remaining TrxR activity still was enough to sustain Trx function. Recent experiments in mice showed that normal replication of hepatocytes required either one functional copy of the Txnrd1 gene or a functional GSH system, agreeing with the previous interpretation. cDDP treatment is associated with side effects such as ototoxicity and nephrotoxicity. cDDP inhibits TrxR1 and cDDP-derivatized enzyme species have previously been shown to gain a pro-oxidant role in the cells. Data on cDDP-triggered nephrotoxicity in mice presented herein suggest that the degree of kidney damage is influenced by the TrxR status in both liver and kidney. Decreased TrxR activity in liver was associated with more renal damage, while high TrxR expression in kidney correlated with increased kidney toxicity. Pharmacokinetic studies on cDDP and oxaliplatin (Oxa) in guinea pig, showed that the cochlear uptake of cDDP was significantly higher than for Oxa, thus explaining why Oxa only rarely causes ototoxicity. Using a cancer cell line it was also shown that cDDP, but not Oxa, induced cell death which was dependent on calcium and superoxide levels and caused TrxR inhibition. In summary, this thesis shows that TrxR1 is an anticancer drug target that can have an important impact on the outcome of chemotherapy and its associated side effects

Digitala verktyg och undervisning i samhällskunskap

Dagens samhälle präglas allt mer av digitalisering och olika digitala verktyg används inom många av samhällets områden, däribland skolan. Det har blivit allt vanligare med satsningar på 1:1, en dator till varje elev, inte minst på svenska gymnasieskolor. I samband med en utredning gällande en nationell IT-strategi för den svenska skolan konstaterades att det idag till stor del saknas forskning inom området digitalisering och undervisning. Samtidigt finns teorier och modeller för hur teknik och digitala verktyg kan och bör användas. Syftet med detta arbete har varit att undersöka hur digitala verktyg och 1:1 kan ha påverkat undervisning i samhällskunskap på gymnasiet. Arbetet har inte syftat till att dra några generella slutsatser gällande samtliga lärare i samhällskunskap på gymnasiet, utan snarare att skapa en bättre förståelse för hur digitala verktyg utifrån befintliga teorier och modeller praktiskt kan komma till uttryck och påverka undervisningen. Metod och material består av intervjuer med åtta lärare i samhällskunskap på gymnasiet. De teorier som har använts för analys av resultatet är SAMR och TPACK, vilka omfattar olika nivåer för hur teknik kan användas samt bakomliggande kunskaper och kompetenser för att skapa goda strategier för undervisning. Resultatet och analysen av studien visar att de olika lärarnas undervisning främst har förändrats i form av ersättning, effektivisering eller modifiering. Att tala om en omdefiniering tycks däremot svårare. Såväl intresse som vilja att arbeta mer eller mindre med digitala verktyg varierar, men efterfrågan på vidare fortbildning för att öka kunskapen och kompetensen kring arbetet med digitala verktyg tycks vara stor

KERAGAMAN FENOTIPE BEBERAPA GALUR PADI HIBRIDA (Oryza sativa L.) DI DESA KARANGDUREN, SAWIT, BOYOLALI

Meningkatnya jumlah penduduk di Indonesia setiap tahunnya berpengaruh terhadap kebutuhan pangan. Secara otomatis dengan peningkatan jumlah penduduk, maka kebutuhan pangan juga meningkat. Pertambahan penduduk yang tidak diimbangi dengan produksi pangan dalam negeri, akan menyebabkan kelangkaan pangan, dan hal inilah yang mendorong pemerintah melakukan kebijakan impor. Bahan pangan yang menjadi menu pokok penduduk Indonesia adalah beras. Dalam kerangka pemenuhan beras, salah satu langkah yang dapat diambil adalah dengan menciptakan padi hibrida. Padi hibrida adalah padi yang berkualitas dengan dicirikan umur pendek, tahan hama dan penyakit, respon terhadap pemupukan, tahan kekeringan, gabah yang dihasilkan bernas jumlah gabah per malai 1000 butir, dan rasa nasi yang enak. Para peneliti dilembaga penelitian tanaman padi internasional telah membuktikan bahwa varietas-varietas padi yang tinggi daya hasilnya memiliki morfologi tanaman tanaman yang jauh berlainan dengan morfologi varietas- varietas padi rendah daya hasilnya (Siregar et al., 1998). Oleh karena itu, sebelum dilepas berbagai jenis tanaman padi perlu diuji terlebih dahulu. Identifikasi varietas adalah penentuan sifat atau ciri khusus yang dapat dibedakan oleh setiap sifat dari tumbuhan. Salah satunya adalah identifikasi morfologi yang nyata untuk maksud-maksud usaha pertanian dan yang bila diproduksi kembali akan menunjukkan sifat-sifat yang dapat dibedakan dengan lainnya. Oleh karena itu identifikasi atau penentuan keragaman fenptipe penting juga sebagai bahan pertimbangan dalam usaha pelepasan suatu varietas padi (Anonim, 1983)

Rastaan tarina -lyhytanimaation suunnittelu ja toteutus

Opinnäytetyössä perehdytään tarinankerrontaan ja sen historiaan. Työssä tarkastellaan erityisesti, millaisia tarinankerrontatapoja peleissä on, koska niissä tarinankerronnan käyttö on nykyaikana lisääntynyt paljon. Kerrontatapoja ovat esimerkiksi välianimaatiot ja ympäristöstä havaittava kerronta. Ympäristöpohjaiseen kerrontaan kuuluvat esimerkiksi rikkoutuneet rakennukset, muiden kuviteltujen hahmojen jättämät vihjeet tai huomion kiinnittäminen valaistuksen avulla. Ympäristön havainnoinnin osana ovat myös hahmot, joiden eleitä tarkkailemalla voi muodostaa erilaisia käsityksiä tilanteesta. Välianimaatiot taas ovat elokuvamaisia kohtauksia, joilla on merkittävä osa pelien tarinan kuljettamisessa. Niiden epäinteraktiivisuuden takia ne ovat kuitenkin aiheuttaneet ristiriitaisia keskusteluja siitä, häiritsevätkö ne liikaa pelattavuutta. Sen vuoksi on keksitty ratkaisuja, joilla välianimaatiot on saatu yhdistettyä pelattavuuteen saumattomasti. Projektiosuudessa suunniteltiin oma tarina tarinankerronnan teoriaa hyödyntäen, ja se toteutettiin lyhytanimaationa, joka tyypiltään muistuttaa välianimaatioita. Työssä keskityttiin siihen, kuinka haluttu tunnelma saatiin luotua, ja miten hahmot saatiin esittämään eleitä ja tunteita ymmärrettävästi.This thesis deals with storytelling and its history examining especially what kind of storytelling methods are used in games, because storytelling in them has become more common nowadays. Storytelling methods are, for example, cut-scenes and telling through the hints in the environment including, for example, broken buildings, clues left by imaginary characters, or grabbing the attention with lighting in environment. Environmental telling also includes characters: by observing their gestures one can form different opinions about the situation. Cut-scenes are cinematic scenes which have a notable part in carrying stories forward in games. Their non-interactivity has caused conflicting conversations about them distracting the gameplay. As a solution cut-scenes and gameplay have been combined in some games. In the project part a story was designed using the advice covered in the theory part. The story was created as a short animation that resembles cut-scenes. While making the short animation the focus was on creating the desired atmosphere and making the characters express gestures and emotions understandably

PERANAN GURU BIMBINGAN DAN KONSELING DALAM MENGEMBANGKAN KEMATANGAN EMOSI SISWA KELAS XI SMA PGRI 1 KASIHAN TAHUN AJARAN 2016/2017

Tujuan penelitian ini adalah untuk mengetahui apa yang dimaksud dengan kematangan emosi?, bagaimana peran guru BK dalam mengembangkan kematangan emosi siswa?, apa saja kendala yang dihadapi oleh guru BK dalam mengembangkan Kematangan emosi siswa?, dan bagaiman guru BK dalam mengatasi hambatan atau kendala dalam mengembangkan kematangan emosi siswa?. Subjek penelitian ini adalah kelas XI SMA PGRI 1 Kasihan tahun 2017. Pengumpulan data dalam penelitian ini menggunakan teknik Observasi dan Wawancara. Analisis data dalam penelitian ini menggunakan analisis Deskriptif Kualitatif. Keabsahan data ditempuh dengan triangulasi data. Hasil penelitian menyimpulkan bahwa kematangan emosi adalah suatu keadaan atau kondisi mencapai tingkat kedewasaan dari perkembangan emosi masa kanak-kanak. Kematangan emosi seringkali berhubungan dengan kontrol diri. Adapun kendala dalam mengembangkan kematangan emosi siswa kelas XI SMA PGRI 1 Kasihan adalah karakter siswa yang keras dan kendala dari luar adalah keadaan lingkungan siswa yang tidak mendukung bagi perkembangan kematangan emosi siswa dan cara mengatasi kendala dalam mengembangkan kematangan emosi siswa adalah dengan memberi arahan dan membimbing siswa secara perlahan dan membangun kerjasama dengan orang tua siswa

KONTROL KETERSEDIAAN NODE SERVER PADA SERVER CLUSTER DENGAN KLUSTERISASI DATA UPTIME MENGGUNAKAN ALGORITMA K-MEANS

Keberadaan teknologi server cluster telah memberikan banyak keuntungan kepada manusia. Terutama untuk kepentingan komputasi. Namun dibalik keuntungan tersebut terdapat resiko yang berpengaruh besar terhadap alam. Diantaranya penggunaan lahan yang luas, penggunaan daya yang sangat besar dan menghasilkan panas. Tentunya hal tersebut akan memberikan dampak yang buruk bagi lingkungan sekitar. Melihat fenomena tersebut, penulis memfokuskan penelitian untuk mengembangkan server cluster yang memiliki komsumsi daya yang lebih rendah. Hal itu diwujudkan dengan memberikan penjadwalan waktu nyala pada node yang berada dalam server cluster berdasarkan hasil clustering terhadap uptime dan load average dari masing-masing node dengan menggunakan algoritma K-Means clustering. Clustering ini menghasilkan keluaran node dengan uptime dan load average yang tinggi. Node yang memiliki uptime dan load average yang paling tinggi akan mendapatkan penjadwalan pemadaman pada esok harinya pada jam dimana node tersebut memiliki uptime dan load average yang paling rendah. Dari penelitian ini terbukti bahwa penggunaan algoritma K-means clustering pada uptime dan load average mampu mengelompokkan tingkat kesibukan node , dan sistem ini mampu mengurangi konsumsi daya listrik pada server cluster. Pemadaman satu node server menghasilkan pengurangan penggunaan arus sebesar 0.2A.; The existence of server cluster technology has been benefiting us, mainly in the context of computation. However, the utility of the existing server cluster is reported having negative effects on environment, for instance the use of wide land area, the need of big power and the heat production. Thus this study is aimed to develop the server cluster that required lower power consumption. In so doing the scheduled uptime was arranged for the node within the server cluster based on the clustering result toward the uptime and load average on each node using K-Means clustering algorithm. The clustering would produce the node outcome with the high value of uptime and load average. Then the node with the highest value of uptime and load average would be scheduled to turn off in the next day when it reached the lowest value of its uptime and load average. The result proved that the use of K-Means clustering algorithm on the uptime and load average is able to group the bustle level of the node and also able to decrease the consumption of the electricity power on server cluster. The scheduling node outage was able to reduce the use of a current of 0.2A