Abschätzung der Radiosensibilität des NSCLC für die Photonenbestrahlung und darauf basierende Berechnung der Relativen Biologischen Wirksamkeit für die Bestrahlung mit Kohlenstoffionen

Ziel: In der vorliegenden Arbeit erfolgt die klinisch begründete Abschätzung der strahlenbiologischen Kenngrößen alpha, beta bzw. deren Verhältnis alpha/beta sowie der Schwellendosis dt des linear-quadratischen Modells für die Photonenbestrahlung des NSCLC und die darauf basierende Berechnung der Relativen Biologischen Wirksamkeit (RBW) für die Kohlenstoffionenbestrahlung des NSCLC als Grundlage einer biologisch optimierten Bestrahlungsplanung. Methodik: Es wurde ein mathematisches Tumorkontrollmodell erarbeitet, welches die Abschätzung der gesuchten Kenngrößen aus der lokalen Tumorkontrolle nach Photonenbestrahlung des NSCLC erlaubt. In dieses Modell gehen die Fraktionierungsparameter der Bestrahlung sowie die Angaben zur lokalen Tumorkontrolle des klinischen Patientenkollektives ein. Für die Erhebung der klinischen Daten wurde eine selektive Literaturrecherche durchgeführt. Die Abschätzung der Kenngrößen aus den klinischen Daten erfolgte durch Anwendung einer Regressionsanalyse. Diese wurde als zeitunabhängige Analyse sowie als zeitabhängige Analyse unter entsprechender Berücksichtigung der Bestrahlungsdauer durchgeführt. Die Auswertung erfolgte getrennt für die hyper- und normofraktionierte Bestrahlung sowie für die hypofraktionierte Bestrahlung. Die Berechnung der RBW für die Kohlenstoffionenbestrahlung des NSCLC erfolgte unter Annahme des local-effect-models (LEM) basierend auf den zuvor erhobenen Kenngrößen alpha, beta bzw. alpha/beta und der Schwellendosis dt für die Photonenbestrahlung des NSCLC. Ergebnisse: Es konnten 16 klinische Patientenkollektive in die Auswertung eingeschlossen werden. Die erhobenen klinischen Daten zeigen eine deutliche Dosis-Wirkungs-Beziehung, welche die Anwendung des mathematischen Tumorkontrollmodells rechtfertigt. Für die Auswertung der hyper- und normofraktionierten Bestrahlungsdaten konnten die strahlenbiologischen Kenngrößen für die zeitunabhängige Analyse mit alpha/beta = 18,4 +/- 11,5 Gy und für die zeitabhängige Analyse mit alpha/beta = 23,6 +/- 21,7 Gy bestimmt werden. Für die lokale Kontrolle nach hypofraktionierter Bestrahlung konnte eine lineare Abhängigkeit der Dosis-Wirkungs-Beziehung festgestellt werden. Durch den Vergleich der hyper- und normofraktionierten Daten mit den hypofraktionierten Daten konnte die Schwellendosis zu dt = 9,3 +/- 2,5 Gy für die zeitunabhängige Auswertung und dt = 7,3 +/- 3;1 Gy für die zeitabhängige Auswertung errechnet werden. Basierend auf diesen abgeschätzten Kenngrößen konnte eine klinisch begründete Berechnung der RBW durchgeführt werden. Durch Variation der einzelnen Eingangsparameter des LEM wurde deren Einfluss auf die RBW charakterisiert. Diskussion: Durch die vorgestellte Methodik ist die klinisch begründete Abschätzung der Radiosensibilität des NSCLC für die hyper- und normofraktionierte Photonenbestrahlung in Form des alpha/beta-Verhältnisses möglich. Die erhobenen Kenngrößen stehen in Einklang mit der etablierten Annahme von alpha/beta = 10 Gy für die Photonenbestrahlung des NSCLC. Der Nachweis der linearen Dosis-Wirkungs-Beziehung für die hypofraktionierte Bestrahlung bestätigt die Grenzen des Tumorkontrollmodells und lässt sich mit der Schwellendosis konkret quantifizieren. Die Fehleranalyse identifizierte die geringe Anzahl auswertbarer klinischer Studien sowie die strahlenbiologischen Annahmen zur Tumorzellzahl und Wachstumskinetik der Tumorzellen als fehlerbehaftete einflussnehmende Größen. Die ermittelte Relative Biologische Wirksamkeit ist konsistent gegenüber zellbiologischen Untersuchungen und konnte durch die Anwendung des LEM auf eine klinische Basis gestellt werden. Dabei zeigt die RBW eine spezifische Abhängigkeit gegenüber den angenommenen Modellparametern

Dual piperidine-based histamine H3 and sigma-1 receptor ligands in the treatment of nociceptive and neuropathic pain

In search of new dual-acting histamine H-3/sigma-1receptorligands, we designed a series of compounds structurally based on highlyactive in vivo ligands previously studied and describedby our team. However, we kept in mind that within the previous series,a pair of closely related compounds, KSK67 and KSK68, differing only in the piperazine/piperidine moietyin the structural core showed a significantly different affinity atsigma-1 receptors (& sigma;(1)Rs). Therefore, we first focusedon an in-depth analysis of the protonation states of piperazine andpiperidine derivatives in the studied compounds. In a series of 16new ligands, mainly based on the piperidine core, we selected threelead structures (3, 7, and 12) for further biological evaluation. Compound 12 showeda broad spectrum of analgesic activity in both nociceptive and neuropathicpain models based on the novel molecular mechanism

Stereotactic or conformal radiotherapy for adrenal metastases: patient characteristics and outcomes in a multicenter analysis

To report outcome (freedom from local progression: FFLP, overall survival: OS, and toxicity) after stereotactic, palliative, or highly conformal fractionated (> 12) radiotherapy (SBRT, Pall-RT, 3DCRT/IMRT) for adrenal metastases in a retrospective multicenter cohort within the framework of the German Society for Radiation Oncology (DEGRO). Adrenal metastases treated with SBRT (≤ 12 fractions, biologically effective dose, (BED10) ≥ 50 Gy), 3DCRT/IMRT (> 12 fractions, BED10 ≥ 50 Gy) or Pall-RT (BED10 < 50 Gy) were eligible for this analysis. In addition to unadjusted FFLP (Kaplan-Meier/Log-rank), we calculated the competing-risk-adjusted local recurrence rate (CRA-LRR). 326 patients with 366 metastases were included by 21 centers (median follow-up: 11.7 months). Treatment was SBRT, 3DCRT/IMRT, and Pall-RT in 260, 27, and 79 cases, respectively. Most frequent primary tumors were non-small-cell lung cancer (NSCLC; 52.5%), SCLC (16.3%), and melanoma (6.7%). Unadjusted FFLP was higher after SBRT v. Pall-RT (p = 0.026) while numerical differences in CRA-LRR between groups did not reach statistical significance (1-year CRA-LRR: 13.8%, 17.4%, and 27.7%). OS was longer after SBRT v. other groups (p < 0.05) and increased in patients with locally-controlled metastases in a landmark analysis (p < 0.0001). Toxicity was mostly mild; notably, 4 cases of adrenal insufficiency occurred, 2 of which were likely caused by immunotherapy or tumor progression. RT for adrenal metastases was associated with a mild toxicity profile in all groups and a favorable 1-year CRA-LRR after SBRT or 3DCRT/IMRT. 1-year FFLP was associated with longer OS. Dose-response analyses for the dataset are underway

Abschätzung der Radiosensibilität des NSCLC für die Photonenbestrahlung und darauf basierende Berechnung der Relativen Biologischen Wirksamkeit für die Bestrahlung mit Kohlenstoffionen

Ziel: In der vorliegenden Arbeit erfolgt die klinisch begründete Abschätzung der strahlenbiologischen Kenngrößen alpha, beta bzw. deren Verhältnis alpha/beta sowie der Schwellendosis dt des linear-quadratischen Modells für die Photonenbestrahlung des NSCLC und die darauf basierende Berechnung der Relativen Biologischen Wirksamkeit (RBW) für die Kohlenstoffionenbestrahlung des NSCLC als Grundlage einer biologisch optimierten Bestrahlungsplanung. Methodik: Es wurde ein mathematisches Tumorkontrollmodell erarbeitet, welches die Abschätzung der gesuchten Kenngrößen aus der lokalen Tumorkontrolle nach Photonenbestrahlung des NSCLC erlaubt. In dieses Modell gehen die Fraktionierungsparameter der Bestrahlung sowie die Angaben zur lokalen Tumorkontrolle des klinischen Patientenkollektives ein. Für die Erhebung der klinischen Daten wurde eine selektive Literaturrecherche durchgeführt. Die Abschätzung der Kenngrößen aus den klinischen Daten erfolgte durch Anwendung einer Regressionsanalyse. Diese wurde als zeitunabhängige Analyse sowie als zeitabhängige Analyse unter entsprechender Berücksichtigung der Bestrahlungsdauer durchgeführt. Die Auswertung erfolgte getrennt für die hyper- und normofraktionierte Bestrahlung sowie für die hypofraktionierte Bestrahlung. Die Berechnung der RBW für die Kohlenstoffionenbestrahlung des NSCLC erfolgte unter Annahme des local-effect-models (LEM) basierend auf den zuvor erhobenen Kenngrößen alpha, beta bzw. alpha/beta und der Schwellendosis dt für die Photonenbestrahlung des NSCLC. Ergebnisse: Es konnten 16 klinische Patientenkollektive in die Auswertung eingeschlossen werden. Die erhobenen klinischen Daten zeigen eine deutliche Dosis-Wirkungs-Beziehung, welche die Anwendung des mathematischen Tumorkontrollmodells rechtfertigt. Für die Auswertung der hyper- und normofraktionierten Bestrahlungsdaten konnten die strahlenbiologischen Kenngrößen für die zeitunabhängige Analyse mit alpha/beta = 18,4 +/- 11,5 Gy und für die zeitabhängige Analyse mit alpha/beta = 23,6 +/- 21,7 Gy bestimmt werden. Für die lokale Kontrolle nach hypofraktionierter Bestrahlung konnte eine lineare Abhängigkeit der Dosis-Wirkungs-Beziehung festgestellt werden. Durch den Vergleich der hyper- und normofraktionierten Daten mit den hypofraktionierten Daten konnte die Schwellendosis zu dt = 9,3 +/- 2,5 Gy für die zeitunabhängige Auswertung und dt = 7,3 +/- 3;1 Gy für die zeitabhängige Auswertung errechnet werden. Basierend auf diesen abgeschätzten Kenngrößen konnte eine klinisch begründete Berechnung der RBW durchgeführt werden. Durch Variation der einzelnen Eingangsparameter des LEM wurde deren Einfluss auf die RBW charakterisiert. Diskussion: Durch die vorgestellte Methodik ist die klinisch begründete Abschätzung der Radiosensibilität des NSCLC für die hyper- und normofraktionierte Photonenbestrahlung in Form des alpha/beta-Verhältnisses möglich. Die erhobenen Kenngrößen stehen in Einklang mit der etablierten Annahme von alpha/beta = 10 Gy für die Photonenbestrahlung des NSCLC. Der Nachweis der linearen Dosis-Wirkungs-Beziehung für die hypofraktionierte Bestrahlung bestätigt die Grenzen des Tumorkontrollmodells und lässt sich mit der Schwellendosis konkret quantifizieren. Die Fehleranalyse identifizierte die geringe Anzahl auswertbarer klinischer Studien sowie die strahlenbiologischen Annahmen zur Tumorzellzahl und Wachstumskinetik der Tumorzellen als fehlerbehaftete einflussnehmende Größen. Die ermittelte Relative Biologische Wirksamkeit ist konsistent gegenüber zellbiologischen Untersuchungen und konnte durch die Anwendung des LEM auf eine klinische Basis gestellt werden. Dabei zeigt die RBW eine spezifische Abhängigkeit gegenüber den angenommenen Modellparametern

First clinical application of a prompt gamma based in vivo proton range verification system

Background and purpose: To improve precision of particle therapy, in vivo range verification is highly desirable. Methods based on prompt gamma rays emitted during treatment seem promising but have not yet been applied clinically. Here we report on the worldwide first clinical application of prompt gamma imaging (PGI) based range verification. Material and methods: A prototype of a knife-edge shaped slit camera was used to measure the prompt gamma ray depth distribution during a proton treatment of a head and neck tumor for seven consecutive fractions. Inter-fractional variations of the prompt gamma profile were evaluated. For three fractions, in-room control CTs were acquired and evaluated for dose relevant changes. Results: The measurement of PGI profiles during proton treatment was successful. Based on the PGI information, inter-fractional global range variations were in the range of +/- 2 mm for all evaluated fractions. This is in agreement with the control CT evaluation showing negligible range variations of about 1.5 mm. Conclusions: For the first time, range verification based on prompt gamma imaging was applied for a clinical proton treatment. With the translation from basic physics experiments into clinical operation, the potential to improve the precision of particle therapy with this technique has increased considerably. (C) 2016 Elsevier Ireland Ltd. All rights reserved

Additional file 1: of Challenges in radiobiological modeling: can we decide between LQ and LQ-L models based on reviewed clinical NSCLC treatment outcome data?

Details of the Pubmed search and of the studies included in this work. (PDF 197 kb

Dual Piperidine-Based Histamine H₃ and Sigma‑1 Receptor Ligands in the Treatment of Nociceptive and Neuropathic Pain

In search of new dual-acting histamine H3/sigma-1 receptor ligands, we designed a series of compounds structurally based on highly active in vivo ligands previously studied and described by our team. However, we kept in mind that within the previous series, a pair of closely related compounds, KSK67 and KSK68, differing only in the piperazine/piperidine moiety in the structural core showed a significantly different affinity at sigma-1 receptors (σ1Rs). Therefore, we first focused on an in-depth analysis of the protonation states of piperazine and piperidine derivatives in the studied compounds. In a series of 16 new ligands, mainly based on the piperidine core, we selected three lead structures (3, 7, and 12) for further biological evaluation. Compound 12 showed a broad spectrum of analgesic activity in both nociceptive and neuropathic pain models based on the novel molecular mechanism