Die Entwicklung neuer Metathesereaktionen und deren Anwendung in der Naturstoffsynthese

Diese Arbeit beschäftigte sich mit neuen Anwendungen der Olefinmetathese in der organischen Synthese. Im ersten Teil der Arbeit wurde Untersuchungen zu einer neuen Metathesereaktion durchgeführt. Mit einer Reihe von Beispielen konnte gezeigt werden, daß selektive Kupplungen zwischen terminalen Alkinen und Alkenen zu 1,3-Butadienen in hohen Ausbeuten durchführbar sind. Der Einfluß von sterischen und elektronischen Faktoren auf die In-En-Metathese wurde untersucht. Der Name In-En-Metathese bezieht sich auf den vermutlichen Mechanismus der Reaktion und stellt die erste selektive Kreuzmetathese dieser Art dar. Bei Totalsynthese von a-Triticen in 58 % Gesamtausbeute konnte die In-En-Metathese erstmalig in der Naturstoffsynthese angewendet werden. Der Versuch der Totalsynthese von (-)-Germacren D mit Hilfe der In-En-Metathese scheiterte jedoch am geplanten Metatheseschritt. Weiterhin konnte gezeigt werden, daß diese Reaktion auch intramolekular durchgeführt werden kann. So wurden 1,6-Heptadiine, unter Verwendung verschiedener Olefine, zu fünfgliedrigen Carbocyclen bzw. N-, O-Heterocyclen umgesetzt. Im zweiten Teil der Arbeit wurden Untersuchungen zur Ringumlagerungsmetathese durchgeführt. Der Einfluß der Substituenten auf die Gleichgewichtslage der Ringumlagerung wurde untersucht. Die Metatheseedukte wurden aus (1S,4R)-4-Acetoxycyclopentenol, unter Zuhilfenahme kurzer und flexibel einsetzbarer Synthesesequenzen, mit verschiedener relativer und absoluter Stereochemie synthetisiert. Mit Hilfe der Ringumlagerungsmetathese wurden dann verschiedene Piperidinderivate dargestellt. Mit der Totalsynthese von (+)-Ethylnorlobelol in 43 % Gesamtausbeute konnte die Struktur dieses Alkaloides erneut bestätigt werden. Bei der Totalsynthese von (-)-Halosalin wurden verschiedene Strategien zum Aufbau dieses Piperidinalkaloides durch Metathesereaktionen eingesetzt. Dabei führte die doppelte Ringschlußmetathese letztendlich zum Erfolg und (-)-Halosalin wurde in 40 % Gesamtausbeute isoliert. Eine Kombination von palladiumkatalysierter Dominoreaktion und Ringumlagerungsmetathese wurde bei der Synthese der Tetraponerine T1-T8 angewendet. Dabei gelang es die Metatheseedukte durch eine asymmetrische palladiumkatalysierte Dominoreaktion in 80 % Ausbeute und >98.5 % ee zu synthetisieren. Dies stellt eine spezielle Weiterentwicklung der von Trost entwickelten asymmetrischen palladiumkatalysierten Allylsubstitution dar. Durch den Einsatz verschiedener N-Schutzgruppen konnten die entsprechenden Heterocyclen in einer Ringumlagerungsmetathese in hohen Ausbeuten erhalten werden. Die Synthese der vier Tetraponerine T7, T4, T6 und T8 in ca. 40 % Gesammtausbeute wurde durch eine Wacker-Oxidation

Strategies to inhibit tumour associated integrin receptors: rationale for dual and multi-antagonists

YesThe integrins are a family of 24 heterodimeric transmembrane cell surface receptors. Involvement in cell attachment to the extracellular matrix, motility, and proliferation identifies integrins as therapeutic targets in cancer and associated conditions; thrombosis, angiogenesis and osteoporosis. The most reported strategy for drug development is synthesis of an agent that is highly selective for a single integrin receptor. However, the ability of cancer cells to change their integrin repertoire in response to drug treatment renders this approach vulnerable to the development of resistance and paradoxical promotion of tumor growth. Here, we review progress towards development of antagonists targeting two or more members of the RGD-binding integrins, notably αvβ3, αvβ5, αvβ6, αvβ8, α5β1, and αIIbβ3, as anticancer therapeutics

Integrins as therapeutic targets: lessons and opportunities.

The integrins are a large family of cell adhesion molecules that are essential for the regulation of cell growth and function. The identification of key roles for integrins in a diverse range of diseases, including cancer, infection, thrombosis and autoimmune disorders, has revealed their substantial potential as therapeutic targets. However, so far, pharmacological inhibitors for only three integrins have received marketing approval. This article discusses the structure and function of integrins, their roles in disease and the chequered history of the approved integrin antagonists. Recent advances in the understanding of integrin function, ligand interaction and signalling pathways suggest novel strategies for inhibiting integrin function that could help harness their full potential as therapeutic targets

Conformational control of integrin subtype selectivity in isoDGR peptide motifs: A biological switch

Thumbnail image of graphical abstract The rearrangement of asparagine to isoaspartate (isoD) is responsible for the deactivation of many functional proteins. However, the isoDGR motif, which is optimally presented as a conformationally controlled cyclic pentapeptide, binds selectively to a5ß1 integrin (see the docking model) with an affinity comparable to that of the peptidic antitumor agent CilengitidePeer ReviewedPostprint (published version

Synthesis of a non-peptidic PET tracer designed for α5β1 integrin receptor

Arginine–glycine–aspartic acid (RGD)-containing peptides have been traditionally used as PET probes to noninvasively image angiogenesis, but recently, small selective molecules for α₅β₁ integrin receptor have been developed with promising results. Sixty-one antagonists were screened, and tert-butyl (S)-3-(2-((3R,5S)-1-(3-(1-(2-fluoroethyl)-1H-1,2,3-triazol-4- yl)propanoyl)-5-((pyridin-2-ylamino)methyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamido)-2-(2,4,6- trimethylbenzamido)propanoate (FPMt) was selected for the development of a PET tracer to image the expression of α₅β₁ integrin receptors. An alkynyl precursor (PMt) was initially synthesized in six steps, and its radiolabeling was performed according to the azide–alkyne copper(II)-catalyzed Huisgen's cycloaddition by using 1-azido-2-[¹⁸F]fluoroethane ([¹⁸F]12). Different reaction conditions between PMt and [¹⁸F]12 were investigated, but all of them afforded [¹⁸F]FPMt in 15 min with similar radiochemical yields (80–83%, decay corrected). Overall, the final radiopharmaceutical ([¹⁸F]FPMt) was obtained after a synthesis time of 60–70 min in 42–44% decay-corrected radiochemical yield