Expression of hereditary hemochromatosis C282Y HFE protein in HEK293 cells activates specific endoplasmic reticulum stress responses

<p>Abstract</p> <p>Background</p> <p>Hereditary Hemochromatosis (HH) is a genetic disease associated with iron overload, in which individuals homozygous for the mutant C282Y <it>HFE </it>associated allele are at risk for the development of a range of disorders particularly liver disease. Conformational diseases are a class of disorders associated with the expression of misfolded protein. HFE C282Y is a mutant protein that does not fold correctly and consequently is retained in the Endoplasmic Reticulum (ER). In this context, we sought to identify ER stress signals associated with mutant C282Y HFE protein expression, which may have a role in the molecular pathogenesis of HH.</p> <p>Results</p> <p>Vector constructs of Wild type HFE and Mutant C282Y HFE were made and transfected into HEK293 cell lines. We have shown that expression of C282Y HFE protein triggers both an unfolded protein response (UPR), as revealed by the increased GRP78, ATF6 and CHOP expression, and an ER overload response (EOR), as indicated by NF-κB activation. Furthermore, C282Y HFE protein induced apoptotic responses associated with activation of ER stress. Inhibition studies demonstrated that tauroursodeoxycholic acid, an endogenous bile acid, downregulates these events. Finally, we found that the co-existence of both C282Y HFE and Z alpha 1-antitrypsin protein (the protein associated with the liver disease of Z alpha 1-antitrypsin deficiency) expression on ER stress responses acted as potential disease modifiers with respect to each other.</p> <p>Conclusion</p> <p>Our novel observations suggest that both the ER overload response (EOR) and the unfolded protein response (UPR) are activated by mutant C282Y HFE protein.</p

Beobachtungen mit der Hochgeschwindigkeitsglottographie (HGG)

Um neue Erkenntnisse über die Pathophysiologie der Stimme zu gewinnen, wurden 20 Patienten mit einer einseitigen Stimmlippenparese mittels der Hochgeschwindigkeitsglottographie untersucht. Die Studie des Bewegungsablaufes der Stimmlippen wurde auch durch die angefertigten Kymogramme gestützt. Beobachtet wurde, welche Seite (die paretische oder die gesunde) zuerst zu schwingen beginnt, außerdem die Entwicklung der Schwingungsamplituden sowie die auftretende Regularität oder Irregularität.Als Variablen wurden die Stimmlippenstellung (median bzw. paramedian) und der Zustand des Glottisspaltes bei Phonation (geschlossen oder offen) angenommen.Der spezielle Fall von 5 Patienten, die einer Stimmlippenaugmentation unterzogen wurden, erlaubte einen prae- und postoperativen Vergleich des Schwingungsverhaltens der Stimmlippen bei veränderter Stimmfunktion.Bei unserer Studie konnte kein Zusammenhang zwischen den verschiedenen Variablen und den Schwingungsmustern gefunden werden

Radiologischer Verdacht auf Larynxmalignom in der Differentialdiagnose einer einseitigen Stimmlippenparese

Im Rahmen des Managements einer Stimmlippenparese unklarer Genese stellt sich die Frage, ob eine Raumforderung im Verlauf des N. recurrens zu einer Funktionsbeeinträchtigung des Nerven geführt hat. Deswegen wird in vielen Fällen ein CT bzw. NMR des Schädels, Halses und oberen Mediastinums durchgeführt. Nicht selten beschreibt der Radiologe einen der folgenden Befunde: Malignomsuspekte Raumforderung im Larynx auf Höhe der paretischen Stimmlippe. Aufgrund dieses Befundes wird der Patient einer Panendoskopie in Vollnarkose zugeführt. Zur Diagnostik gehört dann die Entnahme von Gewebe aus dem verdächtigen Gebiet (Stimmlippe, Subglottis). Mitunter wurde der Patient sogar darüber hinaus über eine laserchirurgische Tumorresektion aufgeklärt, sollte die Schnellschnitthistologie den vom Radiologen geäußerten Verdacht bestätigen. Obwohl eine genaue laryngoskopische und stroboskopische Untersuchung keinen Anhalt für eine Raumforderung liefern konnte, wurde in vielen Fällen aufgrund des radiologischen Verdachts, eine invasive Diagnostik durchgeführt. Verschiedene derartige Fälle wurden zusammengestellt und retrospektiv mit den Radiologen diskutiert. Die radiologischen Auffälligkeiten wurden a posteriori reevaluiert. Fazit: bei der Interpretation von radiologischen Auffälligkeiten im laryngealen Bereich bei idiopatischer Stimmlippenparese ist Zurückhaltung angebracht. Erst eine sorgfältige laryngo-stroboskopische Untersuchung berechtigt eine Verdachtsdiagnose zu bekräftigen

ein Vergleich

Die Methode der videoendoskopisch kontrollierten Untersuchung des Schluckvorganges in Mehrfarbentechnik sollte in der vorliegenden Studie mit dem Blauschluck verglichen werden. Bei einer Gruppe von 15 Patienten wurde zwischen dem 5. und 10. Tag nach Resektion eines Tumors auf HNO-Gebiet jeweils eine Diagnostik des Schluckvorganges in Mehrfarbentechnik und in Einfarbentechnik auf Video dokumentiert. Eine Jury aus vier mit der Methodik vertrauten Ärzten wertete die Sequenzen hinsichtlich pathologischer Schluckvorgänge aus. Zu untersuchen war, ob die Auswertungen der von den Schluckvorgängen angefertigten Videosequenzen beim Mehrfarben- oder beim Blauschluck die größere Übereinstimmung zeigten. Die Jury bewertete Penetration bei der Untersuchung in Mehrfarbentechnik mit größerer Übereinstimmung gegenüber der Einfarbentechnik. Aspirationen wurden von den Untersuchern unterschiedlich bewertet und zwar meist unabhängig von der verwendeten Farbe. Bei retrograder Betrachtung wurde die Aspiration stets unabhängig von der Anfärbung des Bolus eindeutig beobachtet. Hingegen zeigte sich bei transoraler oder transnasaler Untersuchung im Falle der zwei nicht tracheotomierten Patienten die Mehrfarbentechnik eindeutig überlegen. Für einfache Untersuchungsvorgänge, bei denen ein einmaliger Schluckvorgang ausreichende Informationen liefert, war die monochromatische Technik hinreichend

clinical observation of 2 sisters

Wir berichten über die klinische Beobachtung über ca. 7 Jahren bei zwei jungen Frauen (Geschwister) mit Hyalinosis cutis et mucosae. Erst mit 16 und 20 Jahren wurde die Diagnose Urbach-Wiethe Syndrom festgestellt. Leitsymptom war damals die seit Kindesalter persistierende Heiserkeit. Lupenlaryngoskopischer, stroboskopischer Befund sowie andere klinische Manifestationen dieser seltenen erblichen autosomalen rezessiven Störung werden vorgestellt

Organische Dysphagie bei degenerativen Veränderungen der Halswirbelsäule

Zu den selteneren Ursachen einer Dysphagie gehören degenerative Veränderungen der Halswirbelsäule (HWS). Eine eingeschränkte Beweglichkeit von Hals und Schultergürtel sowie schmerzhafter Hartspann der Nackenmuskulatur sind mögliche Begleitsymptome.In unserer Dysphagiesprechstunde werden Patienten einer videoendoskopisch kontrollierten Mehrfarben-Schluckdiagnostik, einer Ultraschalluntersuchung der Halsweichteile, einer Röntgenuntersuchung von Thorax und HWS und fakultativ einer Videofluoroskopie zugeführt.Innerhalb dieses Routineprogramms wurden 6 Patienten mit solchen für den Schluckvorgang relevanten Veränderungen der HWS gefunden. Insbesondere Verkalkungen des vorderen Längsbandes und Spondylophytenbildungen waren bedeutend. Zunehmende Dysphagie und in einem Falle Heiserkeit aufgrund mechanischer Behinderung der Kehlkopfmotilität veranlassten bei zwei der untersuchten Patienten eine chirurgische Entfernung der Spondylophyten. Postoperativ zeigte sich eine eindeutige Verminderung der Schluckbeschwerden.Degenerative Veränderungen der Halswirbelsäule sollten in der Abklärung einer Dysphagie nicht nur beim Fehlen sonstiger Ursachen differentialdiagnostisch bedacht werden. Die einfach durchzuführende Übersichtsaufnahme der Halswirbelsäule hat sich als ein wertvolles Instrumentarium für Screening-Untersuchungen erwiesen. In geeigneten Fällen kann evtl. frühzeitig eine operative Behandlung Linderung verschaffen