A photoelectron spectroscopy study of the electronic structure evolution in CuInSe2-related compounds at changing copper content

Evolution of the valence-band structure at gradually increasing copper content has been analysed by x-ray photoelectron spectroscopy (XPS) in In2Se3, CuIn5Se8, CuIn3Se5, and CuInSe2 single crystals. A comparison of these spectra with calculated total and angular-momentum resolved density-of-states (DOS) revealed the main trends of this evolution. The formation of the theoretically predicted gap between the bonding and non-bonding states has been observed in both experimental XPS spectra and theoretical DOS

Investigation of pathomechanisms and treatment safety of age-related and juvenile macular degeneration

In humans, high-resolution vision relies on a specialised anatomical structure of the retina, the so called macula. While only 5.5 mm in diameter, the macula is indispensable for visual tasks depending on visual fixation of an object, such as reading and facial recognition. Loss of the macula therefore heavily impairs affected individuals, even though peripheral vision is not inhibited and spatial orientation is still possible. Macular degeneration usually arises either as multifactorial age-dependent disease (age-related macular degeneration, AMD) or as rare hereditary disease (the most common one being Stargardt disease, STGD1). AMD can be sub-classified in a “wet” (exudative) form that is characterised by neovascularisation with collateral oedema and bleeding, and a “dry” (non-exudative) form defined by local degeneration of photoreceptors, retinal pigment epithelium cells and the supporting capillary bed. Inherited Stargardt disease has a similar clinical presentation to dry AMD, even though the underlying disease mechanisms differ. To date, no cure for AMD or Stargardt disease is available. However, since wet AMD is accompanied with a surplus of growth factors, e.g. vascular endothelial growth factor (VEGF), the repeated intravitreal application of anti-VEGF therapeutics allows for a reversal of acute visual distortions due to oedema and a reduction of disease progression. This thesis deals with the pathologic processes and pharmacological therapy of macular degeneration and therefore investigates three aspects: 1) pathomechanisms in AMD and Stargardt disease, investigated by light- and electron microscopy on human donor samples and three Stargardt mouse models, respectively 2) resolving the subcellular origin of near-infrared autofluorescence (NIR-AF) used in diagnostics and monitoring of retinal diseases, such as AMD and STGD1 3) adverse events on the ultrastructural level after intravitreal use of antiVEGF compounds for treatment of wet AMD A light and electron microscopic investigation of human ocular tissue with and without AMD revealed that a loss of choriocapillaris, the nourishing capillary bed underneath the retina, precedes retinal degeneration in both the wet and the dry form of AMD. This study answered the open question of which retinal tissue is the first to degenerate in AMD. Stargardt disease progression was investigated in three commonly used Stargardt mouse models and revealed distinctive pathologic changes only present in an albino, but not in two pigmented mouse models, highlighting the potential beneficial impact of ocular melanin in disease modulation. NIR-AF was shown to not be an intrinsic property of melanin, as previously thought, but rather a consequence of melanin damage due to photic and/or oxidative stress. Furthermore, NIR-AF was found to not only stem from melanosomes, but also partly from lipofuscin, a byproduct of the visual cycle that accumulates with age and/or disease in the retinal pigment epithelium. These findings are relevant for both elucidating the pathomechanisms in melanin- and lipofuscinassociated retinal diseases and the refinement of NIR-AF based diagnostics. And lastly, previous ultrastructural investigations of adverse events of the immunoglobulin G (IgG)-based anti-VEGF compound bevacizumab suggested that the fragment crystallisable (Fc) unit is involved in the development of said adverse events. This was confirmed by studies analysing ultrastructural changes after intravitreal application of anti-VEGF compounds with and without Fc fragment in monkey eyes and intravitreal application of isolated Fc fragments in rat eyes. These works emphasize the role of the Fc fragment in adverse events of IgG-based pharmacological compounds used in ophthalmology. To conclude, the present thesis investigates key events in the pathomechanisms of AMD (order of tissue loss) and STGD1 (indicated protective role of melanin), identifies the subcellular origin of the NIR-AF signal used in ophthalmologic diagnostics and disease monitoring and confirms the involvement of the Fc fragment in adverse events observed after intravitreal application of anti-VEGF compounds

Facilitating Visual Selective Attention via Monetary Reward: the Influence of Feedback, Hedonic Capacity, and Lifetime Major Depressive Disorder

Recently, several researchers have demonstrated that reward enhances visual selective attention; however, no one has evaluated how individual differences in reward sensitivity or psychopathology involving disturbances in hedonic capacity (e.g., Major Depressive Disorder (MDD)) affect this process. In this investigation, a novel incentivized visual search task was developed to unite the literatures on reward facilitation of attention with the studies of individual differences in hedonic capacity and remitted MDD (rMDD). 161 undergraduates responded to self-report measures and completed standard and incentivized visual search tasks. In the standard task, subjects had to indicate if a letter F (target) was present or absent in a group of E’s. The incentivized visual search task was the same as the standard task, but subjects could earn money if they responded both correctly and quickly, and they received performance feedback. Participants were randomly assigned to either receive feedback only if they earned the monetary reward (positive feedback group) or if they failed to earn the monetary reward (negative feedback group). A subsample of 126 participants completed the MINI International Neuropsychiatric Interview (55 never-depressed, 47 remitted MDD). Overall, monetary reward robustly enhanced visual search efficiency. In addition, greater SPSRQ Sensitivity to Reward was associated with enhanced incentivized search efficiency in the presence of positive, but not negative, feedback. On the contrary, the rMDD group exhibited less efficient search in the presence of positive, but not negative, feedback relative to the never-depressed group. Finally, there was a double dissociation between depressive affect and feedback. Increased MASQ General Distress – Depression (negative affective symptoms of depression) was associated with enhanced incentivized search in the presence of negative, but not positive, feedback whereas Anhedonic Depression was associated with decreased efficiency in the presence of positive, but not negative, feedback. Overall, these results provide a cohesive account of the relationship between motivation and attention as it relates to both basic cognitive and affective science and the study of psychopathology

TNF-Rezeptor 1- und 2-spezifische Entzündungsreaktionen im Glomerulus

Die von intrinsichen renalen Zellen und infiltrierenden Leukozyten exprimierten Zytokine sind zentrale Vermittler entzündlicher Nierenerkrankungen. Tumor Nekrose Faktor-α (TNF) ist ein solches proinflamatorisches Zytokin, das in der glomerulären Entzündungsreaktion involviert ist. Die funktionelle Rolle von TNF wurde in Tiermodellen der Glomerulonephritis belegt. Die biologischen Effekte von TNF werden durch die beiden funktionell eigenständigen TNF-Rezeptoren TNFR1 (CD120a) und TNFR2 (CD120b) vermittelt. Neuere Daten zeigen, dass in Modellen einer Immunkomplex-Glomerulonephritis wie der nephrotoxische Serumnephritis die beiden TNF-Rezeptoren in vivo unterschiedliche Funktionen bei der glomerulären Entzündung vermitteln können. Der vorliegenden Arbeit liegt die Hypothese zugrunde, dass Tnfr1 und Tnfr2 unterschiedliche inflammatorische TNF-Effekte in Glomeruli vermitteln. Daher war das Ziel dieser Arbeit, Expression und Funktion der beiden TNF-Rezeptoren in Maus-Glomeruli zu charakterisieren und die Tnfr-abhängig exprimierten Entzündungsmediatoren in Maus-Glomeruli zu identifizieren. Aufbauend auf den Ergebnissen dieser Arbeit könnten selektive, Tnfr-spezifische Therapien zur Hemmung der glomerulären Entzündungsreaktion entwickelt werden. Zudem wurde in dieser Arbeit die funktionelle Rolle der beiden TNF-Rezeptoren im MRL/lpr-Mausmodell der Lupusnephritis untersucht, um eine selektive Tnfr-Blockade als mögliche Therapiestrategie zu charakterisieren. Hierfür war eine Rückkreuzung von Tnfr1- und Tnfr2-defizienten C57BL/6J-Mäusen in den MRL/lpr-Hintergrund erforderlich. Um TNF-Rezeptor-1- und 2-vermittelte inflammatorische Signalwege in Glomeruli zu identifizieren wurde die Expression und die Funktion der beiden TNF-Rezeptoren in Mausnieren, in isolierten Glomeruli ex vivo und murinen glomerulären Endothel- und Mesangialzellen in vitro untersucht. In normaler Mausniere konnte eine Tnfr1- und Tnfr2-mRNA- und Protein-Expressionen präferentiell in Glomeruli im Vergleich zum Tubulointerstitium nachgewiesen werden. Die Expression von beiden TNF-Rezeptoren und die TNF-induzierte Induktion von Tnfr2-mRNA-Expression wurde auch in vitro sowohl in murinen glomerulären Endothel- als auch Mesangialzelllinien bestätigt. Die prominente glomeruläre TNF-Rezeptor-Expression korrelierte mit einer konstitutiven glomerulären mRNA-Expression von Adhäsionsmolekülen wie Icam-1, Vcam-1, E- und P-Selektin und Chemokinen wie Ccl2, Ccl3 und Ccl5. Eine intraperitoneale TNF-Injektion induzierte die Expression dieser Mediatoren präferentiell in Glomeruli. Diese in vivo TNF-Exposition führte zu einer raschen glomerulären Akkumulation von Leukozyten einschließlich Neutrophilen und mononukleären Phagozyten, die mittels einer kompartimentspezifischer Durchflußzytometrie analysiert wurden. Um Tnfr-abhängige inflammatorische Effekte in intrinsischen glomerulären Zellen unabhängig von infiltrierenden Leukozyten zu untersuchen, wurde eine Microarray-Gene-Expressionsanalyse an intakten Glomeruli durchgeführt, die aus Wildtyp und Tnfr-defizienten Mäusen isoliert und anschließend mit TNF ex vivo stimuliert wurden. Die meisten TNF-Effekte wurden ausschließlich durch Tnfr1 vermittelt, unter anderem die induzierte mRNA-Expression von Adhäsionsmolekülen, proinflammatorischen Chemokinen, Komplement-Faktoren und proapoptotischen Molekülen. Im Gegensatz dazu fanden wir nur vier Tnfr2-abhängig exprimierte Gene, einschließlich einer kleinen GTPase der Rab-Familie (Rab6b). Diese Ergebnisse wurden durch quantitative RT-PCR-Analysen von TNF-stimulierten Glomeruli und primären Mesangialzellen bestätigt. Weitere Untersuchungen zeigten allerdings auch einen Beitrag von Tnfr2 bei der gesteigerten glomerulären Expression von Adhäsionsmolekülen und Chemokine nach Stimulation mit niedrigen TNF-Konzentrationen auf. Im Gegensatz zur Wildtyp-Kontrolle fehlte in TNF-stimulierten Tnfr1-defizienten Glomeruli die Sekretion verschiedener proinflammatorischer Chemokine beinahe vollständig. Interessanterweise war die Proteinexpression auch in Tnfr2-defizienten Glomeruli signifikant herunterreguliert. Folglich sind die meisten inflammatorischen TNF-Effekte in Glomeruli via Tnfr1 durch die induzierte Expression von proinfammatorischen Mediatoren wie Adhäsionsmolekülen und Chemokinen vermittelt. Darüber hinaus dürfte Tnfr2 zu dieser inflammatorischen Antwort beitragen, wenn Glomeruli niedrigen TNF-Konzentrationen ausgesetzt sind. Ferner scheint Tnfr2 posttranskriptionell die Chemokinsekretion in Glomeruli nach einer TNF-Exposition zu beeinflussen, möglicherweise durch die Tnfr2-abhängig exprimierte Rab GTPase Rab6b, die am intrazellulären Transport und der Sekretion von inflammatorischen Molekulen beteiligt sein könnte. In Bezug auf Tnfr-spezifische, anti-inflammatorische Therapien weisen die hier präsentierten Ergebnisse somit darauf hin, dass eine selektive Tnfr1-Blockade eine glomeruläre, insbesondere durch Granulozyten und Makrophagen vermittelte Entzündung verbessern könnte, möglicherweise bei geringer Hemmung immunregulatorischer und antimikrobieller Funktionen von TNF, die redundant durch Tnfr2 vermittelt werden könnten. Dagegen erscheint aufgrund der erhobenen Daten im MRL/lpr-Mausmodell eine Blockade von TNF oder beider Rezeptoren bei der Lupusnephritis, in der glomeruläre Neutrophileninfiltrate keine entzündliche Rolle spielen, weniger erfolgversprechend. Gleichzeitig weisen die vorliegenden Ergebnisse auf eine immunsuppressive, die systemische Immunreaktivität beim SLE begrenzende Funktion von Tnfr2 hin

Präorganisierte Bindedomänen zur molekularen Erkennung über vier Wasserstoffbrücken

In der vorliegenden Arbeit wurden Moleküle mit spezifischen Bindedomänen zur Bildung von Wirt-Gast-Komplexen über vier Wasserstoffbrückenbindungen (D = Donor, A = Akzeptor) synthetisiert. Die Assoziationskonstanten Kass wurden durch 1H-NMR-Titration und Isothermale Titrations-Kalorimetrie (ITC) bestimmt.DAAD-ADDA-Wirt-Gast-Komplexe: Durch den gezielten Einbau einer intramolekularen Wasserstoffbrückenbindung wurde ein Rezeptor mit einer Präorganisation der ADDA-Bindedomäne synthetisiert. Dieser zeigte in Wirt-Gast-Komplex-Untersuchungen eine Steigerung der Assoziationskonstanten von Kass = 2000 1/M (für ADDA-Bausteine ohne Präorganisation) auf Kass = 13000 1/M. DDAD-AADA-Wirt-Gast-Komplexe: Durch Verwendung des DDAD-Bausteins mit einem löslichkeitsfördernden Polyether-Substituenten wurde im Vergleich zum schwerlöslichen DDAD-Baustein (mit Methyl-Substituent) eine Steigerung von Kass erreicht. Der Einsatz von Amid-Gruppen (statt Amino-Gruppen) für Donoren bewirkt eine Steigerung von Kass um den Faktor 6.5. AAAA-DDDD-Wirt-Gast-Komplexe: Als AAAA-Baustein wurde ein gutlösliches Sulfuran synthetisiert Der komplementäre DDDD-Baustein wurde durch Protonierung des DDAD-Bausteins erhalten. Die verhältnismäßig geringe Assoziationskonstante von Kass = 525 1/M kann unter anderem durch eine geringe Präorganisation des DDDD-Bausteins und sterische Wechselwirkung der Substituenten untereinander erklärt werden

Platelet activation during fibrinolytic therapy at patients with acute myocardial infarction and differential antiplatelet effects of glycoprotein IIb-IIIa antagonists

Die Fibrinolysetherapie bei Patienten mit akutem Myokardinfarkt zeigte eine Zunahme der Aggregationsbereitschaft von Thrombozyten und eine kontinuierliche Steigerung von CD40L, welcher für eine Entzündungsreaktion des Gefäßendothels mit thrombozytärer Beteiligung zuständig ist. In einer experimentellen Studie zeigten sich unter dem Einfluss von verschiedenen GPIIb-IIIa-Rezeptorantagonisten grundlegende pharmakologische Unterschiede in Bezug auf verschiedene Aspekte der Thrombozytenfunktion. Diese Aspekte waren Aggregation, Adhäsion, Degranulation und intrinsische Aktivierungsvorgänge. Diese Unterschiede könnten Konsequenzen für die klinische Anwendung von GPIIb-IIIa-Antagonisten haben und bei der Entwicklung von neuen Medikamenten helfen.Fibrinolytic therapy at patients with acute myocardial infarction showed a increased potential of platelet aggregation and an enhanced expression of CD40L what may lead to an inflammation reaction of endothelial cells caused by platelets. An experimental study showed substantial pharmacological differences between various GPIIb-IIIa antagonists. The examined platelet functions were aggregation, adhesion, degranulation and intrinsic activity. These differences may have consequences for the clinical use of GPIIb-IIIa inhibitors and for future drug development

Purpose in life predicts better emotional recovery from negative stimuli

Purpose in life predicts both health and longevity suggesting that the ability to find meaning from life’s experiences, especially when confronting life’s challenges, may be a mechanism underlying resilience. Having purpose in life may motivate reframing stressful situations to deal with them more productively, thereby facilitating recovery from stress and trauma. In turn, enhanced ability to recover from negative events may allow a person to achieve or maintain a feeling of greater purpose in life over time. In a large sample of adults (aged 36-84 years) from the MIDUS study (Midlife in the U.S., http://www.midus.wisc.edu/), we tested whether purpose in life was associated with better emotional recovery following exposure to negative picture stimuli indexed by the magnitude of the eyeblink startle reflex (EBR), a measure sensitive to emotional state. We differentiated between initial emotional reactivity (during stimulus presentation) and emotional recovery (occurring after stimulus offset). Greater purpose in life, assessed over two years prior, predicted better recovery from negative stimuli indexed by a smaller eyeblink after negative pictures offset, even after controlling for initial reactivity to the stimuli during the picture presentation, gender, age, trait affect, and other well-being dimensions. These data suggest a proximal mechanism by which purpose in life may afford protection from negative events and confer resilience is through enhanced automatic emotion regulation after negative emotional provocation

Unvermeidbare Emissionen aus der Abfallbehandlung : Optionen auf dem Weg zur Klimaneutralität

Auch die thermische Abfallbehandlung in Deutschland kann zu einem Baustein des klimaneutralen Wirtschaftens werden. Allerdings sind dafür noch verschiedene Voraussetzungen zu schaffen. Technisch sind neben den bereits bekannten weitere innovative Verfahren in der Entwicklung; nicht zu vernachlässigen ist zudem die anspruchsvolle Aufgabe des CO2-Handlings. Hier ist zum einen der Aufbau der benötigten Infrastruktur zu nennen. In Bezug auf die Nutzung des abgetrennten CO2 ist auch die Industrie gefragt, um sektorübergreifende, klimafreundliche Use-Cases und Geschäftsmodelle rund um CCU und die weitmöglichste Schließung von Kohlenstoffkreisläufen zu entwickeln. Entsprechende Regularien und Marktanreize sind politisch zu setzen

Entwicklung eines Bewertungssystems für Radverkehrsnetze auf der Grundlage eines digitalen Modells und einer 4-D-Bewertungsmethode

Im Rahmen des Transferprojektes „move.mORe“ wird ein nachhaltiges Asset-Management-System entwickelt, das zur Förderung der Mobilitätswende und zur Steigerung der Entwicklungspotenziale von Radverkehrsnetzen, insbesondere im ländlichen Raum, beitragen soll. Die konzeptionellen Aufgaben der Modellierung und Bewertung werden dargestellt. Durch eine multidimensionale Qualitätsbewertung auf Grundlage eines einheitlichen Datenmodells kann die Qualität von Radverkehrsnetzen strukturiert evaluiert und Handlungsbedarfe gezielt ermittelt werden