Vergleichende genomische Hybridisierung (CGH) zur Aufklärung genomischer Imbalancen bei hämatologischen Neoplasien mit Chromosomensätzen über 50 Elemente

In der vorliegenden Arbeit wurde untersucht, inwieweit die CGH zur Charakterisierung komplexer Tumorkaryotypen bei hämatologischen Neoplasien mit mehr als 50 Chromosomen beitragen kann. Erstmals wurden in dieser Arbeit CGH-Untersuchungen bei der ALL des Erwachsenen durchgeführt und aus archivierten Zellsuspensionen von Leukämien DNA für die CGH gewonnen. Es wurden 20 Fälle hämatologischer Neoplasien mit Chromosomensätzen aus über 50 Elementen bei Erwachsenen mittels CGH untersucht. Dabei handelte es sich in 16 Fällen um eine ALL und in je zwei Fällen um eine AML oder ein NHL. Bei acht der 20 Patienten wurde die DOP-PCR nach Chelexaufbereitung eingesetzt, um aus archivierten Zellsuspensionen DNA für die CGH zu gewinnen. Durch die vorliegende Untersuchung konnte gezeigt werden, dass es auch bei Leukämien möglich ist, aus archiviertem Zellmaterial CGH-Untersuchungen durchzuführen. Es wurde deutlich, dass sowohl die Referenz- als auch die Test-DNA mittels DOP-PCR aufbereitet werden muss, um falsch positive Ergebnisse zu verhindern, und dass es sich bei diesen falsch positiven Befunden um wiederkehrende Ereignisse handelt, die für eine spezifische, durch die DOP-PCR verursachte Fehlerquelle sprechen. Die ALL>50 des Erwachsenen besitzt im Gegensatz zur ALL>50 des Kindesalters keine ausgezeichnete Prognose. Die vorliegende CGH-Untersuchung ließ nicht erkennen, dass unterschiedliche Verteilungsmuster hinzugewonnener Chromosomen diese Unterschiede bezüglich der Heilungsrate erklären. Bei den vorliegenden Fällen mit hyperdiploider ALL waren die Chromosomen 4, 6, 10, 14, 17, 18, 21 und X mit etwa den gleichen Häufigkeitsmustern wie bei Kindern hinzugewonnen. Die CGH konnte wesentlich zur Klärung der chromosomalen Zusammensetzung beitragen und korrigierte die Zytogenetik bezüglich der Häufigkeitsverteilung hinzugewonnener, prognostisch relevanter Chromosomen. Partielle Imbalancen in der CGH lassen Rückschlüsse auf unbalanciert vorliegende strukturelle Aberrationen zu. Bei der ALL>50 des Erwachsenen fand sich in der kombinierten Auswertung von zytogenetischem Befund und CGH ein im Vergleich zu Kindern erhöhter Anteil an strukturellen Veränderungen, was eine Ursache für die schlechtere Prognose der ALL>50 bei Erwachsenen sein könnte. Die CGH konnte bei der ALL>50 partielle Imbalancen aufdecken, die zytogenetisch nicht gesehen wurden und die von prognostischer Bedeutung sind: Die CGH konnte 9p-Verluste detektieren, von denen bekannt ist, dass sie auf eine schlechtere Prognose hindeuten und dass sie zytogenetisch häufig nicht erkannt werden. In den Regionen 2q21q31, 3q24q26 und 13q21q32 fanden sich partielle Zugewinne, bei denen es sich möglicherweise um spezifische, wiederkehrende Aberrationen der ALL>50 des Erwachsenen handelt. Die CGH konnte zur Aufklärung der Entstehungsmechanismen chromosomaler Zugewinne bei der ALL beitragen: Bei einem Fall mit einem nahezu triploiden Chromosomensatz erhärtete die CGH die Vermutung, dass dieser durch Verdopplung aus einem hypodiploiden Chromosomensatz hervorgegangen ist. Bei einem tetraploiden Fall detektierte die CGH partielle Imbalancen entsprechend einem Isochromosom 17q, das zytogenetisch nicht erkennbar war. Dies deutet auf die Entstehung des tetraploiden Karyotyps durch Verlust des Tumorsuppressorgens TP53 und nachfolgender Verdopplung des Karyotyps hin. Bei den zwei untersuchten Fällen mit leukämischen Non-Hodgkin-Lymphomen konnte die CGH Imbalancen detektieren, die zytogenetisch nicht erkennbar waren und die mit aggressiven Verlaufsformen, leukämischem Verlauf oder der Ausbildung tetraploider Karyotypen assoziiert sind: Verluste im Bereich 17p, Zugewinne im Bereich 1q, 3q, 8q, 13q und 18q. In der Region Xq28 fand sich ein weiterer Hinweis für ein in dieser Region vermutetes Onkogen für Non-Hodgkin-Lymphome. Bei einem tetraploiden Fall von AML konnte die CGH Befunde liefern, die nahe legen, dass es sich bei einem Isochromosom 8q um einen Marker für eine sekundäre myeloische Leukämie handelt, und es im Rahmen einer sekundären Leukämie zu einer Polyploidisierung des Chromosomensatzes kam. Einschränkend fand sich erneut die limitierte Aussagekraft der CGH bei einem geringen Anteil von Leukämiezellen in der Probe und ganzzahligen Vermehrungen des Chromosomensatzes. Im Rahmen der vergleichenden Auswertung von zytogenetischen und CGH-Befunden wurde zusätzlich deutlich, dass eine kritische Auswertung der CGH die zytogenetischen Befunde und den Ratioprofilverlauf der CGH heranziehen sollte, um die Gefahr falsch positiver Befunde so gering wie möglich zu halten

The productivity boom in the British car industry benefited workers, with a caveat

Productivity growth can play an important role in raising wages. The UK car industry experienced fast productivity growth over the past 40 years, and by the 2010s car workers were earning about 37 per cent more than the average manufacturing employee. Andreas Teichgraeber and Tim Obermeier write that while wages have gone up, the share of the productivity gains going to workers has declined

A policy toolkit to increase research and innovation in the European Union

What research and innovation (R&I) policies should Europe adopt? The world faces a challenge to rebuild after the pandemic, but also faces the same structural slowdown of productivity growth that occurred in the decades before the COVID crisis. We need to have a plan around innovation policy to address the challenge. We show that Europe is less innovative on many dimensions compared to other advanced regions, such as the US and parts of Asia. We review the econometric evidence on R&I policies and argue that there is good evidence for the efficacy of many of them. A mix of R&D subsidies, reinvigorated competition and a big push on expanding the quantity and quality of human capital is needed. These could be bound together around the need for green innovation in order to achieve the mission to radically reduce carbon emissions

Vergleichende genomische Hybridisierung (CGH) zur Aufklärung genomischer Imbalancen bei hämatologischen Neoplasien mit Chromosomensätzen über 50 Elemente

In der vorliegenden Arbeit wurde untersucht, inwieweit die CGH zur Charakterisierung komplexer Tumorkaryotypen bei hämatologischen Neoplasien mit mehr als 50 Chromosomen beitragen kann. Erstmals wurden in dieser Arbeit CGH-Untersuchungen bei der ALL des Erwachsenen durchgeführt und aus archivierten Zellsuspensionen von Leukämien DNA für die CGH gewonnen. Es wurden 20 Fälle hämatologischer Neoplasien mit Chromosomensätzen aus über 50 Elementen bei Erwachsenen mittels CGH untersucht. Dabei handelte es sich in 16 Fällen um eine ALL und in je zwei Fällen um eine AML oder ein NHL. Bei acht der 20 Patienten wurde die DOP-PCR nach Chelexaufbereitung eingesetzt, um aus archivierten Zellsuspensionen DNA für die CGH zu gewinnen. Durch die vorliegende Untersuchung konnte gezeigt werden, dass es auch bei Leukämien möglich ist, aus archiviertem Zellmaterial CGH-Untersuchungen durchzuführen. Es wurde deutlich, dass sowohl die Referenz- als auch die Test-DNA mittels DOP-PCR aufbereitet werden muss, um falsch positive Ergebnisse zu verhindern, und dass es sich bei diesen falsch positiven Befunden um wiederkehrende Ereignisse handelt, die für eine spezifische, durch die DOP-PCR verursachte Fehlerquelle sprechen. Die ALL>50 des Erwachsenen besitzt im Gegensatz zur ALL>50 des Kindesalters keine ausgezeichnete Prognose. Die vorliegende CGH-Untersuchung ließ nicht erkennen, dass unterschiedliche Verteilungsmuster hinzugewonnener Chromosomen diese Unterschiede bezüglich der Heilungsrate erklären. Bei den vorliegenden Fällen mit hyperdiploider ALL waren die Chromosomen 4, 6, 10, 14, 17, 18, 21 und X mit etwa den gleichen Häufigkeitsmustern wie bei Kindern hinzugewonnen. Die CGH konnte wesentlich zur Klärung der chromosomalen Zusammensetzung beitragen und korrigierte die Zytogenetik bezüglich der Häufigkeitsverteilung hinzugewonnener, prognostisch relevanter Chromosomen. Partielle Imbalancen in der CGH lassen Rückschlüsse auf unbalanciert vorliegende strukturelle Aberrationen zu. Bei der ALL>50 des Erwachsenen fand sich in der kombinierten Auswertung von zytogenetischem Befund und CGH ein im Vergleich zu Kindern erhöhter Anteil an strukturellen Veränderungen, was eine Ursache für die schlechtere Prognose der ALL>50 bei Erwachsenen sein könnte. Die CGH konnte bei der ALL>50 partielle Imbalancen aufdecken, die zytogenetisch nicht gesehen wurden und die von prognostischer Bedeutung sind: Die CGH konnte 9p-Verluste detektieren, von denen bekannt ist, dass sie auf eine schlechtere Prognose hindeuten und dass sie zytogenetisch häufig nicht erkannt werden. In den Regionen 2q21q31, 3q24q26 und 13q21q32 fanden sich partielle Zugewinne, bei denen es sich möglicherweise um spezifische, wiederkehrende Aberrationen der ALL>50 des Erwachsenen handelt. Die CGH konnte zur Aufklärung der Entstehungsmechanismen chromosomaler Zugewinne bei der ALL beitragen: Bei einem Fall mit einem nahezu triploiden Chromosomensatz erhärtete die CGH die Vermutung, dass dieser durch Verdopplung aus einem hypodiploiden Chromosomensatz hervorgegangen ist. Bei einem tetraploiden Fall detektierte die CGH partielle Imbalancen entsprechend einem Isochromosom 17q, das zytogenetisch nicht erkennbar war. Dies deutet auf die Entstehung des tetraploiden Karyotyps durch Verlust des Tumorsuppressorgens TP53 und nachfolgender Verdopplung des Karyotyps hin. Bei den zwei untersuchten Fällen mit leukämischen Non-Hodgkin-Lymphomen konnte die CGH Imbalancen detektieren, die zytogenetisch nicht erkennbar waren und die mit aggressiven Verlaufsformen, leukämischem Verlauf oder der Ausbildung tetraploider Karyotypen assoziiert sind: Verluste im Bereich 17p, Zugewinne im Bereich 1q, 3q, 8q, 13q und 18q. In der Region Xq28 fand sich ein weiterer Hinweis für ein in dieser Region vermutetes Onkogen für Non-Hodgkin-Lymphome. Bei einem tetraploiden Fall von AML konnte die CGH Befunde liefern, die nahe legen, dass es sich bei einem Isochromosom 8q um einen Marker für eine sekundäre myeloische Leukämie handelt, und es im Rahmen einer sekundären Leukämie zu einer Polyploidisierung des Chromosomensatzes kam. Einschränkend fand sich erneut die limitierte Aussagekraft der CGH bei einem geringen Anteil von Leukämiezellen in der Probe und ganzzahligen Vermehrungen des Chromosomensatzes. Im Rahmen der vergleichenden Auswertung von zytogenetischen und CGH-Befunden wurde zusätzlich deutlich, dass eine kritische Auswertung der CGH die zytogenetischen Befunde und den Ratioprofilverlauf der CGH heranziehen sollte, um die Gefahr falsch positiver Befunde so gering wie möglich zu halten

A method of generating n-branch Millman networks

LD2668 .T4 1966 T262Master of Scienc

An engine of (pay) growth? Productivity and wages in the UK auto industry

When labour market competition is imperfect, positive industry (and firm) productivity shocks can be passed through to workers in the form of higher wages. We document how the UK auto industry, following a period of decline, experienced a four-decade-long productivity boom. There was a thirteen-fold increase in real output per worker between 1980 and 2018, compared to a four-fold increase in manufacturing. Greater foreign ownership, tougher competition and improved industrial relations all likely played a role. The greater use of intermediate inputs (outsourcing) and growing capital intensity account for most of this growth, but we estimate that TFP still grew three times as fast in the auto industry than the rest of manufacturing. Examining whether this productivity increase has been shared with employees, we find that auto workers experienced far stronger hourly wage growth than workers in the rest of manufacturing. After controlling for individual fixed effects, the auto wage premium relative to the rest of manufacturing doubled from 8% in the 1980s to 17% in the 2010s. Interpreted through the lens of a rent sharing model, we estimate that most of the wage increase (63% in the baseline case) can be accounted for by the auto productivity boom. In contrast, the bargaining power of UK auto workers seems to have fallen. If worker power had held up at the 1980s level, the wage premium would have been about 38% higher in the 2010s

When trade drives markup divergence: an application to auto markets

When firms sell in multiple markets, estimates of markups from the demand-side will generally diverge from estimates based on the supply-side (e.g. via production functions). The empirical examination of the importance of this fact has been hampered by the absence of market-specific cost data. To overcome this, we show production markups can be expressed as the revenue-weighted average of demand-based markups across markets (and products). This highlights that a divergence in demand-based and production-based markups is due to the revenue shares and markups across foreign and domestic markets, factors that can be assessed with readily available trade data. Using data from auto firms producing in the UK, we show production-based markups increased between 1998 and 2018 whereas demand-based markups decreased. These trends can be reconciled by an increase in the markup that UK-based producers gained on their exports, which we corroborate using administrative trade data. We find that increases in production-based markups have been driven by exports, particularly to China where foreign brands command high markups

Extreme events in time series aggregation: A case study for optimal residential energy supply systems

To account for volatile renewable energy supply, energy systems optimization problems require high temporal resolution. Many models use time-series clustering to find representative periods to reduce the amount of time-series input data and make the optimization problem computationally tractable. However, clustering methods remove peaks and other extreme events, which are important to achieve robust system designs. We present a general decision framework to include extreme events in a set of representative periods. We introduce a method to find extreme periods based on the slack variables of the optimization problem itself. Our method is evaluated and benchmarked with other extreme period inclusion methods from the literature for a design and operations optimization problem: a residential energy supply system. Our method ensures feasibility over the full input data of the residential energy supply system although the design optimization is performed on the reduced data set. We show that using extreme periods as part of representative periods improves the accuracy of the optimization results by 3% to more than 75% depending on system constraints compared to results with clustering only, and thus reduces system cost and enhances system reliability

Nanoparticle-based hyperthermia distinctly impacts production of ROS, expression of Ki-67, TOP2A, and TPX2, and induction of apoptosis in pancreatic cancer

So far, the therapeutic outcome of hyperthermia has shown heterogeneous responses depending on how thermal stress is applied. We studied whether extrinsic heating (EH, hot air) and intrinsic heating (magnetic heating [MH] mediated by nanoparticles) induce distinct effects on pancreatic cancer cells (PANC-1 and BxPC-3 cells). The impact of MH (100 µg magnetic nanoparticles [MNP]/mL; H=23.9 kA/m; f=410 kHz) was always superior to that of EH. The thermal effects were confirmed by the following observations: 1) decreased number of vital cells, 2) altered expression of pro-caspases, and 3) production of reactive oxygen species, and 4) altered mRNA expression of Ki-67, TOP2A, and TPX2. The MH treatment of tumor xenografts significantly (P≤0.05) reduced tumor volumes. This means that different therapeutic outcomes of hyperthermia are related to the different responses cells exert to thermal stress. In particular, intratumoral MH is a valuable tool for the treatment of pancreatic cancers