ΠΛΗΘΥΣΜΙΑΚΗ ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΗ ΜΟΝΤΕΛΟΠΟΙΗΣΗ ΤΡΙΩΝ ΣΚΕΥΑΣΜΑΤΩΝ ΤΑΚΡΟΛΙΜΟΥΣ

Σε δεδομένα από κλινική μελέτη της Pharmathen, έγινε επεξεργασία και ανάπτυξη τριων διαφορετικών πληθυσμιακών φαρμακοκινητικών μοντέλων. Ήταν μια ανοιχτή, ισορροπημένη, τυχαιοποιημένη, μονής δόσης (5 mg), τριων θεραπειών (Τest, Advagraf, Envarsus), τριων ακολουθιών, τριων περιόδων, τριπλά διασταυρωτή, πιλοτική μελέτη Βιοϊσοδυναμίας της Τακρόλιμους σε 12 υγιής ενήλικες κατά την διαπεπτική περίοδο. Όλα τα προϊόντα είναι βραδείας αποδέσμευσης με τα προϊόντα αναφοράς να είναι το Envarsus (4 και 1 mg) βραδείας αποδέσμευσης και το Advagraf 5 mg βραδείας αποδέσμευσης. Το υπό μελέτη προιόν Test είναι βραδείας αποδέσμευσης 5 mg. Καθώς τα προϊόντα είναι διαφορετικά και μεσολαβούσε διάστημα έκπλυσης 22 ημερών, αναπτύχθηκαν ξεχωριστά μοντέλα για το καθένα. Αρχικά, μελετήθηκαν βιβλιογραφικά δεδομένα για την τακρόλιμους και αποτελέσματα από άλλες δημοσιεύσεις για να λειτουργήσουν σαν κατευθυντήριες γραμμές κατά την ανάπτυξη μοντέλου. Ακολούθησε ο διαχωρισμός των παρατηρήσεων ανά σκεύασμα και η εύρεση βέλτιστου μοντέλου για το καθένα. Αυτό πραγματοποιήθηκε προσδιορίζοντας για την κάθε περίπτωση το δομικό μοντέλο, το μοντέλο σφάλματος, την διατομική μεταβλητότητα, την ενδοατομική μεταβλητότητα και τις υπάρχουσες συσχετίσεις και συμμεταβλητές. Για την επιλογή κάποιων χαρακτηριστικών (διατήρηση/ απόρριψη) και για την συνολική επικύρωση του τελικού μοντέλου χρησιμοποιήθηκαν : η τιμή της αντικειμενικής συνάρτησης -2LL και το κριτήριο LRT, τα κριτήρια πληροφορίας AIC και ΒΙC, τα γραφήματα καλής προσαρμογής, το VPC και το Bootstrap. Σχετικά με το δομικό μοντέλο, αναζητήθηκε το βέλτιστο από την βιβλιοθήκη του Monolix με κατάλληλη επιλογή οδού χορήγησης, χρόνου καθυστέρησης, κινητικής απορρόφησης, αριθμού διαμερισμάτων και κινητικής απομάκρυνσης. Επιπλέον, λόγω πολλαπλών κορυφών στις παρατηρήσεις, εξετάστηκαν δομικά μοντέλα διπλής απορρόφησης. Σαν όδος χορήγησης ορίστηκε η από του στόματος. Για να διευθετηθεί η ύπαρξη χρόνου καθυστέρησης παρατηρήθηκαν τα δεδομένα, το γράφημα OBS-PRED μετασχηματισμένο σε λογαριθμική κλίμακα (ύπαρξη απόκλισης για δεδομένα στις πρώτες ώρες) και οι τιμές της -2LL πριν και μετά την εισαγωγή χρόνου καθυστέρησης (πτώση της για τιμή μεγαλύτερη από 3,84 συνεπάγεται παραμονή στο μοντέλο). Για να διευθετηθεί ο αριθμός των διαμερισμάτων πραγματοποιήθηκε διαδικασία ίδια με τον χρόνο καθυστέρησης με την διαφορά ότι παρατηρούνταν επιπρόσθετα οι τιμές της % τυπικής απόκλισης, αν η προσθήκη διαμερίσματος δυσχεραίνε αισθητά τον υπολογισμό των παραμέτρων απορρίπτονταν. Δοκιμάστηκαν το δι- και τρι-διαμερισματικό μοντέλο διότι το μονοδιαμερισματικό ήταν ακατάλληλο. Για την κινητική απορρόφησης, δοκιμάστηκαν και η πρωτοταξική και η μηδενοταξική με δοκιμή τους κάθε φορά στο υπό μελέτη μοντέλο. Η απορρόφηση που προκαλούσε πτώση -2LL/AIC/BIC και βελτίωση VPC και γραφημάτων καλής προσαρμογής επιλεγόταν. Το ίδιο πραγματοποιήθηκε και για την κινητική απομάκρυνσης, δοκιμή γραμμικής και Michaelis Menten. Όσον αφορά το μοντέλο σφάλματος, σε όλες τις περιπτώσεις προτιμήθηκε το αναλογικό. Διότι με προσθήκη του συνδυαστικού η σταθερά για το προσθετικό μοντέλο έπαιρνε εξαιρετικά μικρή τιμή. Η διατομική μεταβλητότητα προσδιορίστηκε για όλες τις παραμέτρους και ακολουθεί log-κανονική κατανομή πλην της παραμέτρου F1(κλάσμα απορρόφησης) στα μοντέλα διπλής απορρόφησης που ακολουθεί logit-κανονική κατανομή. Συσχετίσεις βρέθηκαν μεταξύ κάποιων παραμέτρων στα μοντέλα. Δυστυχώς, δεν μπόρεσαν να εισαχθούν συμμεταβλητές διότι αυτές που εμφάνιζαν στατιστικά σημαντική βελτίωση ή δεν είχαν φυσική σημασία ή με χρήση bootstrap φάνηκε πως προκαλούσαν αύξηση των %RSE στις παραμέτρους. Συσχετίσεις και συμμεταβλητές ανιχνεύονταν με παρατήρηση γραφημάτων συσχέτισης των τυχαίων επιδράσεων μεταξύ τους ή με τις συμμεταβλητές. Επίσης, ανιχνεύονταν μέσω της τιμής των p-value στα Pearson Correlation Test ή τα Τ-τεστ. Τέλος, δεν έγινε προσθήκη ενδοατομικής μεταβλητότητας, καθώς χορηγήθηκε μια δόση στον κάθε ασθενή με διάστημα έκπλυσης 22 ημερών. Σε όλα τα τελικά μοντέλα έγινε εσωτερική επικύρωση με χρήση VPC και bootstrap. Ακολουθούν αποτελέσματα για τα σκευάσματα. Test σκεύασμα: Διδιαμερισματικό μοντέλο, διπλής απορρόφησης με γραμμική κινητική απομάκρυνσης. Oι δυο απορροφήσεις συμβαίνουν ταυτόχρονα και έχουν ένα μικρό χρονικό διάστημα καθυστέρησης. Η πρώτη απορρόφηση έχει καθυστέρηση Tlag1=0.39 ώρες, παρουσιάζει πρωτοταξική κινητική απορρόφησης με ρυθμό ka1=0.42 h-1 και απορροφά κλάσμα F1=0.42. του φαρμάκου. Η δεύτερη έχει καθυστέρηση Tlag2=Tlag1+diffTlag2= 1.33 ώρες παρουσιάζει μηδενοταξική απορρόφηση διάρκειας Τk02=0.87 ώρες και απορροφά κλάσμα 1-F1 του φαρμάκου. Στο μοντέλο βρέθηκε συσχέτιση ανάμεσα στην κάθαρση την διαδιαμερισματική κάθαρση και τον όγκο του δεύτερου διαμερίσματος, CL-Q-V2. H διατομική μεταβλητότητα κάθαρσης (CL) είναι ίση 56 %, του όγκου (V1) 32.6%, της διαδιαμερισματικής κάθαρσης (Q) 48.4 % και του όγκου (V2) 48.1%. Οι παράμετροι συσχετίζονται μεταξύ τους με υψηλό δείκτη συσχέτισης ≈ 0.97 και αβεβαιότητα μικρότερη από 5 %.Υπόλοιπη μεταβλητότητα 8.1%. Advagraf: Διδιαμερισματικό μοντέλο με χρονοκαθυστέρηση Τlag=0.35 ώρες, πρωτοταξική απορρόφηση με ka=0.39 h-1, γραμμική απομάκρυνση και συσχέτιση μεταξύ των Q-V2-CL. Διατομική μεταβλητότητα στην κάθαρση κεντρικού διαμερίσματος (CL) 50.7%, στην διαδιαμερισματικη κάθαρση (Q) 66.4% στον όγκο (V1) 55.4% και στον όγκο (V2) 47.6%. Υπόλοιπη μεταβλητότητα 9.76 %. Οι παράμετροι σχετίζονται μεταξύ τους με υψηλό δείκτη συσχέτισης ≈ 0.93 έκαστος και αβεβαιότητα μικρότερη από 5%. Envarsus: Διδιαμερισματικό μοντέλο, με διπλή απορρόφηση και γραμμική απομάκρυνση. Οι δυο απορροφήσεις συμβαίνουν ταυτόχρονα, ακολουθούν μηδενοταξική κινητική και παρουσιάζουν καθυστέρηση. H μια εξ αυτών ξεκινάει νωρίτερα με Tlag1=0.32 ώρες, κλάσμα απορρόφησης F1=0.56 και διάρκεια απορρόφησης ίση με Tk01=3.2 ώρες, ενώ η δεύτερη ξεκινάει σε χρόνο Tlag2= Tlag1 + diffTlag2 =2 ώρες, απορροφά κλάσμα (1-F1) και έχει διάρκεια απορρόφησης Tk02= 1.06 ώρες. Επιπλέον στο μοντέλο βρέθηκε συσχέτιση ανάμεσα στην κάθαρση (CL) και τον όγκο κατανομής του δεύτερου διαμερίσματος (V2), με δείκτη συσχέτισης 0.96 και αβεβαιότητα 2.6%. Διατομική μεταβλητότητα κάθαρσης (CL) 58.1% , όγκου (V1) 73.9%, διαδιαμερισματικής κάθαρσης (Q) 73.8% και όγκου (V2) 55.6%. Υπόλοιπη μεταβλητότητα 8.99%. Η σύγκριση με βιβλιογραφία έδειξε πως υπάρχει διαθέσιμο μεγάλο εύρος τιμών, με ορισμένες μελέτες να συγκλίνουν με τα αποτελέσματα, άλλες να αποκλίνουν και για άλλες να μην έχουν βρεθεί στοιχεία (π.χ Τk0). Φάνηκε πως σπουδαίο ρόλο έχει το πλήθος των δειγμάτων, και αν ο υπό μελέτη πληθυσμός είναι υγιής. Εν κατακλείδι, τα αποτελέσματα παρουσίασαν διαφορές μεταξύ τους αλλά και με την βιβλιογραφία, με θετικό γεγονός, το ότι για μελέτες με παρόμοια δομή τα αποτελέσματα ήταν παραπλήσια.Data from clinical study of Pharmathen were analyzed and three different population pharmacokinetic models (pop- PK) were developed. It was an open label, balanced, randomized, single-dose, three-treatment, three-sequence, three-period, three-way crossover, pilot Bioequivalence Study of Tacrolimus in 12 healthy, adult, subjects under fasting conditions. All products were prolonged release, with reference products Envarsus tablets prolonged release 4 and 1 mg and Advagraf hard capsules prolonged release 5 mg. The test product is a tacrolimus prolonged release tablet 5 mg. Three models were developed, one for each product, since they had different formulation and were given once, with a rinsing interval of 22 days. To begin with, data and results from other papers were studied and used as guidance. Firstly, observations were separated per product. Later, for each product, the structural model, the error model, the interindividual variability and interoccasion variability were defined. Furthermore, models were tested for correlations and covariates between parameters. Tools used for the screening process and the general validation of the model were, the value of the objective function -2LL and Likelihood Ratio Test (LRT), the information criterions AIC and BIC, the goodness of fit plots, the VPC and the bootstrap. Concerning the structural model, a variety of options was provided by the library of Monolix, such as the type of administration, the existence of time delay, the order of absorption and the type of distribution and elimination. In addition, double absorption models were taken under consideration due to the multiple peaks displayed in the data. Oral type of administration was selected. To investigate whether there is delay in the absorption, three things were observed: a) data b) deviation in the OBS vs PRED plot in log scale for the first hours (indicates delay) c) values of -2LL before and after the addition of delay in the structural model (decline greater than 3.84 points in the value of -2LL indicates there is time delay). To determine the number of compartments, similar procedures followed with the addition of the observation of the relative standard error estimates % of the parameters. High values show, that the addition of an extra compartment made difficult the estimation of the parameters and therefore made the model with more compartments inappropriate. Two and three compartment model was chosen, since one compartment was inadequate. About type of absorption, zero and first order of absorption were tested with variant combinations. The type of absorption that caused decline of -2LL/AIC/BIC, improvement of VPC and goodness of fit plots was selected. Same method was applied to determine the type of elimination, linear or Michaelis Menten. As error model, the proportional was preferred in all cases. Because, when using combined model the parameter of the constant model was extremely low. The interindividual variability was defined for all parameters and followed lognormal distribution except for the parameter F1 (fraction of absorption) at double absorption models which followed logit normal distribution. Correlation was found between some parameters. Unfortunately, the input of covariates was not possible, either because they didn’t have statistical significance or because the ones that were significant didn’t have natural meaning and increased the RSE% of the parameters. Covariates and correlations were detected through the observation of correlation between random effect plots and individual parameters vs covariates plots. Also, they were detected via the number of p-value at Pearson correlation test or the T-test. Interoccasion variability wasn’t added to the model since the subjects were given one dose of 5 mg from each formulation with an interval of 22 days. All models were internally validated with VPC and bootstrap. The results are presented below. Test product: Two compartment model, with double absorption and linear elimination. The two absorptions are simultaneous and both have time delay. The first absorption is first order with ka1=0.42 h-1, has a (time delay) Tlag=0.39 hours and fraction of absorption F1=0.42 of the total drug. Second absorption is zero order with duration Tk02= 0.87 h, has a Tlag2=Tlag1+diffTlag2= 1.33 h and absorbs 1-F1 of the total drug. Correlation was found between CL-Q-V2. The interindividual variability of clearance (CL) is 56%, of the volume (V1) is 32.6%, of the intercompartmental clearance (Q) is 48.4% and of the volume (V2) is 48.1%. Parameters are highly correlated with correlation coefficients ≈ 0.97 and uncertainty lesser than 5%. Residual variability was found 8.1%. Advagraf: Two compartment model, with lag time Τlag=0.35 h, first order of absorption ka=0.39 h-1, linear elimination and correlation between Q-V2-CL. Interindividual variability of clearance in central compartment was (CL) 50.7%, of the intercompartmental clearance (Q) 66.4%, of the volume (V1) 55.4% and of volume (V2) 47.6%. Residual variability was estimated 9.76%. Parameters Q-V2, V2-CL, Q-CL are correlated with correlation coefficient close to 0.93 each and uncertainty lesser than 5%. Envarsus: Two compartment model, with double absorption and linear elimination. The absorptions are simultaneous, are zero order and have time delay. One of them starts earlier with Tlag1= 0.32 h, has fraction of absorption F1=0.56 and duration Tk01= 3.2 h. The second one starts at Tlag2= Tlag1 + diffTlag2 =2 h, has fraction of absorption 1-F1 and duration Tk02= 1.06 h. Furthermore, correlation between V2 and CL was found, with correlation coefficient 0.96 and uncertainty 2.6 %. Interindividual variability of clearance was (CL) 58.1%, of volume (V1) 73.9 %, of intercompartmental clearance (Q) 73.8 % and of volume (V2) 55.6%. Residual variability was estimated 8.99 % To conclude, comparison with bibliography showed there is a great range in the value of parameters. In certain studies the results were similar and in others different. The size of the sample and the health status of the population had great impact in the conclusions that are drawn for each study. Positive was the fact that for studies with similar structure with this one the results were similar. Finally, the parameter values displayed big variation within each product

The self‐sufficient P450 RhF expressed in a whole cell system selectively catalyses the 5‐hydroxylation of diclofenac

P450 monooxygenases are able to catalyse the highly regio-­‐ and stereoselective oxidations of many organic molecules. However, the scale-­‐up of such bio-­‐oxidations remains challenging due to the often-­‐low activity, level of expression and stability of P450 biocatalysts. Despite these challenges they are increasingly desirable as recombinant biocatalysts, particularly for the production of drug metabolites. Diclofenac is a widely used anti-­‐inflammatory drug that is persistent in the environment along with the 4’-­‐ and 5-­‐hydroxy metabolites. Here we have used the self-­‐sufficient P450 RhF (CYP116B2) from Rhodococcus sp. in a whole cell system to reproducibly catalyse the highly regioselective oxidation of diclofenac to 5-­‐hydroxydiclofenac. The product is a human metabolite and as such is an important standard for environmental and toxicological analysis. Furthermore, access to significant quantities of 5-­‐hydroxydiclofenac has allowed us to demonstrate further oxidative degradation to the toxic quinoneimine product. Our studies demonstrate the potential for gram-­‐scale production of human drug metabolites through recombinant whole cell biocatalysis

Development of a Cradle-to-Grave Approach for Acetylated Acidic Sophorolipid Biosurfactants

International audienceMicrobial production of biosurfactants represents one of the most interesting alternatives to classical petrol-based compounds due to their low toxicity, high biodegradability, and biological production processes from renewable bioresources. However, some of the main drawbacks generally encountered are the low productivities and the small number of chemical structures available, which limit widespread application of biosurfactants. Although chemical derivatization of (microbial) biosurfactants offers opportunities to broaden the panel of available molecules, direct microbial synthesis is still the preferred option and the use of engineered strains is becoming a valid alternative. In this multidisciplinary work we show the entire process of conception, upscaling of fermentation (150 L) and sustainable purification (filtration), application (foaming, solubilization, antibacterial), and life cycle analysis of acetylated acidic sophorolipids, directly produced by the Starmerella bombicola esterase knock out yeast strain, rather than purified using chromatography from the classical, but complex, mixture of acidic and lactonic sophorolipids

Extraction-free analysis in cosmetics by digital image colorimetry, illustrated by the quantification of urea

An extraction-free methodology is proposed for quantifying urea in cosmetics, which relies on urea-mediated decrease of methyl red decoloration by sodium hypochlorite. The method is applied directly to the cosmetic formulation and the resulting color intensity is captured by a smartphone camera. We demonstrate a linear relationship between color intensity and urea concentration in O/W emulsions and a shampoo. This quantification methodology is fully validated by determining its technical characteristics in an O/W cosmetic emulsion: The standard curve is linear over 2.5–30.0 % w/w urea (R2 ≥ 0.985). The coefficient of variation (CV %) on all quality control levels is ≤ 12.54 % for intermediate precision, indicating acceptable precision. Bias is up to ±4.93 % in the emulsion, indicating acceptable accuracy and a countable matrix effect. The proposed analysis setup in combination with a standard addition methodology is applied to verify urea content in purpose-made emulsions: bias is ≤±10.9 %, even in the presence of interfering ammonia. We finally demonstrate that the camera-captured color intensity of an O/W emulsion is proportional to different colorant concentrations in the formulation. This opens the route for further applications of the proposed setup to other ingredients capable of generating a colored product upon suitable reaction inside the formulation matrix

Guarantor' s protection in banking transactions

Abstract The purpose of this study is to examine the protection of the guarantor in modern banking transactions and the means that the guarantor has, to protect himself against the enforcement of the guarantee by the creditor bank. Despite the evolution of the guarantee institution in light of the needs of modern transactions, there is still a significant lack of harmonization among member states regarding the legal framework of credit agreements. Thus, guarantee agreements are exclusively governed by national law, which does not provide any special provisions for banking transactions. Therefore, in the absence of special legislation, the research for the protection of the guarantor in banking transactions focuses on three main areas: firstly, the possibility to contest the validity of the guarantee agreement through the general provisions of the Civil Code; secondly, the special provisions of guarantor protection of the special part of the Civil Code; and thirdly, the special provisions of Law 2251/1994 on consumer protection, both before and after its amendment by Law 4512/2018.The aim of the thesis is to examine the legal issues arising from guarantor’ s protection against the creditor bank in modern banking transactions, which are addressed in three stages: Firstly, the issues arising from the application of the protective provisions on guarantee agreements under the Civil Code and the special legislation, particularly Law 2251/1994 on consumer protection, are analyzed. Special emphasis is placed on how these issues are interpreted by the Greek and foreign case law, including the case law of Court of Justice of the European Union (CJEU). Secondly, a critical assessment is made of how legal theory and case law have addressed these issues, aiming to balance the conflicting interests of the parties, namely the guarantor, the creditor bank, and the principal debtor. Thirdly, where necessary, proposals are made to better balance these conflicting interests. The first part, which serves as an introduction discussing the key characteristics of the guarantee agreement, its distinction from other related concepts, the subject and content of the guarantee. The main part of the study begins with the second chapter, which explores the possibility of contesting the validity of the guarantee agreement itself. Specifically, it examines whether guarantees provided by inexperienced, non-business-involved, and psychologically dependent close relatives of the principal debtor (in which guarantees the guarantor’ s entire property is reserved), can be deemed invalid, as contrary to good morals (Articles 178-179 of the Civil Code) or otherwise voidable, due to a fundamental error (Articles 140 et seq. of the Civil Code), leading to the release of the guarantor from his contractual obligations. In the above context, it is also analysed whether, due to the lack of special legislation, the bank is obliged to inform the guarantor for the rights that he waives and the risk that he assumes, and if the breach of this obligation could result to the partial or total release of the guarantor. The third chapter focuses on interpretation of the legal issues arising from the application of the protective provisions for the guarantor under the Civil Code against the creditor bank. Additionally, it is also examined whether the guarantor may waive these rights under the Civil Code. The fourth chapter examines the possibility of protecting the guarantor through the application of the special provisions for consumer protection. Specifically, it addresses the controversial issue, as to whether and under what conditions the guarantor is considered a consumer enjoying the protection under Law 2251/1994, both before and after its amendment by Law 4512/2018. The latest amendment adopted a narrow definition of the consumer - i.e., a natural person acting for reasons outside their commercial, business, industrial, or professional activity - while the explicit reference to the protection of the guarantor was omitted. Therefore, the interpretation of the new provision in relation to the guarantor is perhaps more relevant than ever. The significance of this issue is also highlighted by examining, whether the guarantor may waive its protective rights under the General Terms and Conditions. The fifth and final chapter of the main part of the study focuses on the legal issues arising from providing a guarantee in a credit agreement with a current account credit facility, such as the status of the guarantee for claims entering the current account, the guarantor’ s obligation in favour of the final balance of the account, following subsequent amendments to the credit agreement, that have not been signed by the guarantor (particularly those increasing the original credit limit), as well as other legal issues arising from the recognition of the final balance of the current account by the principal debtor. In its conclusion, the study presents the findings of the entire research, as well as legislative proposals aiming to enhance the protection of the guarantor in banking transactions.Περίληψη Αντικείμενο της παρούσας μελέτης αποτελεί η εξέταση της δυνατότητας προστασίας του εγγυητή στις σύγχρονες τραπεζικές συναλλαγές και των μέσων που δύναται να επικαλεσθεί ο τελευταίος, προκειμένου να προστατευτεί από την κατάπτωση της εγγύησης έναντι της πιστώτριας τράπεζας. Παρά την εξέλιξη του θεσμού της εγγύησης υπό το πρίσμα των αναγκών της σύγχρονης συναλλακτικής πρακτικής, ιδιαίτερα περιορισμένη παραμένει η τάση εναρμόνισης των νομοθεσιών των κρατών μελών ως προς το πλαίσιο εξασφάλισης των πιστωτικών συμβάσεων, γεγονός που έχει ως αποτέλεσμα η σύμβασης εγγύησης να ρυθμίζεται αποκλειστικά από την εθνική νομοθεσία, η οποία δεν προβλέπει κάποιο ειδικό νομοθετικό πλαίσιο που να διέπει την εν λόγω σύμβαση στις τραπεζικές συναλλαγές. Ενόψει, λοιπόν, της έλλειψης ειδικότερης νομοθεσίας, η έρευνα αναφορικά με τη δυνατότητα προστασίας του εγγυητή στις τραπεζικές συναλλαγές προσανατολίζεται σε τρείς βασικούς άξονες και συγκεκριμένα: πρώτον, στη δυνατότητα αμφισβήτησης του κύρους της σύμβασης εγγύησης, μέσω των γενικών διατάξεων του Αστικού Κώδικα, δεύτερον, στους προστατευτικούς για τον εγγυητή κανόνες του ειδικού μέρους του Αστικού Κώδικα, και τρίτον, στις ειδικές διατάξεις του ν. 2251/1994, για την προστασία του καταναλωτή, πριν και μετά την τροποποίησή του με το ν. 4512/2018. Σκοπό της διατριβής αποτελεί η εξέταση των νομικών ζητημάτων που ανακύπτουν αναφορικά με τη δυνατότητα προστασίας του εγγυητή έναντι της πιστώτριας τράπεζας στις σύγχρονες τραπεζικές συναλλαγές, ως προς την οποία ακολουθούνται τα εξής τρία στάδια: Σε ένα πρώτο στάδιο, αναλύονται τα ερμηνευτικά ζητήματα που προκύπτουν από την εφαρμογή των προστατευτικών για τον εγγυητή διατάξεων του Αστικού Κώδικα, καθώς και των ειδικότερων νομοθετημάτων, ιδίως του ν. 2251/1994 για την προστασία του καταναλωτή. Ιδιαίτερα έμφαση δίδεται στον τρόπο αντιμετώπισης των σχετικών ζητημάτων από τη νομολογία, τόσο των ελληνικών δικαστηρίων, όσο κι άλλων εννόμων τάξεων και του ΔΕΕ. Σε ένα δεύτερο στάδιο, πραγματοποιείται κριτική προσέγγιση του τρόπου αντιμετώπισης των ως άνω ερμηνευτικών ζητημάτων από τη νομική θεωρία και νομολογία, με γνώμονα την εξισορρόπηση των αντικρουόμενων συμφερόντων των μερών, ήτοι του εγγυητή, της πιστώτριας τράπεζας, αλλά και του πρωτοφειλέτη. Σε ένα τρίτο στάδιο, επιχειρείται η πρόταση λύσεων, όπου κρίνεται αναγκαίο για την καλύτερη εξισορρόπηση των εν λόγω αντικρουόμενων συμφερόντων.Στο πρώτο μέρος, το οποίο λειτουργεί εισαγωγικά για το κύριο μέρος της μελέτης, πραγματοποιείται αναφορά, μεταξύ άλλων, στα βασικά χαρακτηριστικά της σύμβασης εγγύησης, τη διάκρισή της από συγγενείς έννοιες, το αντικείμενο και το περιεχόμενο της εγγύησης. Το κύριο μέρος της μελέτης εκκινεί με το δεύτερο κεφάλαιο, στο οποίο εξετάζεται η δυνατότητα αμφισβήτησης του κύρους της ίδιας της σύμβασης εγγύησης. Ειδικότερα, ερευνάται το ζήτημα κατά πόσον εγγυήσεις παρεχόμενες από άπειρα στις τραπεζικές συναλλαγές, επιχειρηματικά αμέτοχα και ψυχολογικά εξαρτώμενα πρόσωπα του στενού συγγενικού περιβάλλοντος του πρωτοφειλέτη, που δεσμεύουν το σύνολο της περιουσίας του εγγυητή, δύνανται υπό προϋποθέσεις να θεωρηθούν άκυρες, λόγω της αντίθεσής τους στα χρηστά ήθη (άρθρα 178 - 179 ΑΚ), άλλως ακυρώσιμες, λόγω ουσιώδους πλάνης (άρθρα 140 επ. ΑΚ), οδηγώντας στην αποδέσμευση των εγγυητών από τις συμβατικές τους υποχρεώσεις. Στο πλαίσιο του εν λόγω ευρύτερου προβληματισμού περί της δυνατότητας αμφισβήτησης του κύρους της σύμβασης εγγύησης, ανακύπτει και το ειδικότερο ζήτημα κατά πόσον υφίσταται, παρά την έλλειψη σχετικής ρητής νομοθετικής πρόβλεψης, υποχρέωση της τράπεζας για παροχή πληροφόρησης και διαφώτισης του εγγυητή αναφορικά με τα νόμιμα δικαιώματά του εκ των οποίων παραιτείται και τους κινδύνους που αναλαμβάνει, σε καταφατική δε απάντηση, κατά πόσον η παραβίαση της σχετικής υποχρέωσης δύναται να οδηγήσει στην εν όλω ή εν μέρει απαλλαγή του εγγυητή. Το τρίτο κεφάλαιο της μελέτης εστιάζει στην ερμηνευτική προσέγγιση των νομικών ζητημάτων που προκύπτουν από την εφαρμογή των προστατευτικών για τον εγγυητή έναντι της πιστώτριας τράπεζας διατάξεων του ειδικού μέρους του Αστικού Κώδικα και ιδίως στην έρευνα του νομικού ζητήματος του επιτρεπτού ή μη της παραίτησης του εγγυητή από τις διατάξεις αυτές, βάσει του ιδίου του Αστικού Κώδικα. Στο τέταρτο κεφάλαιο εξετάζεται η δυνατότητα προστασίας του εγγυητή μέσω της εφαρμογής των ειδικών διατάξεων που ισχύουν για την προστασία του καταναλωτή. Ειδικότερα, ερευνάται το εριζόμενο σε νομική θεωρία και νομολογία ζήτημα κατά πόσον και υπό ποιες ειδικότερες προϋποθέσεις ο εγγυητής εμπίπτει στην έννοια του καταναλωτή και, συνεπώς, απολαμβάνει της προστασίας του ν. 2251/1994, πριν και μετά την τροποποίησή του με το ν. 4512/2018. Με την τελευταία τροποποίηση αφενός μεν υιοθετείται η στενή έννοια του καταναλωτή, του φυσικού δηλαδή προσώπου, το οποίο ενεργεί για λόγους που δεν εμπίπτουν στην εμπορική, επιχειρηματική, βιομηχανική ή ελευθέρια επαγγελματική του δραστηριότητα, αφετέρου δε εκλείπει παντελώς η ειδική ρύθμιση για την προστασία του εγγυητή. Τυγχάνει, λοιπόν, ίσως πιο επίκαιρο από ποτέ το νομικό ζήτημα της ερμηνείας από τον εφαρμοστή του δικαίου της νέας διάταξης για την έννοια του εγγυητή ως καταναλωτή. Η σημασία του εν λόγω ζητήματος αναδεικνύεται κι από την εξέταση του επιτρεπτού ή μη της παραίτησης από τις προστατευτικές για τον εγγυητή διατάξεις με τη χρήση σχετικών ΓΟΣ. Το πέμπτο και τελευταίο κεφάλαιο του κυρίου μέρους της μελέτης εστιάζει σε νομικά ζητήματα που προκύπτουν από την ειδικότερη, αλλά ιδιαιτέρως σημαντική στην πράξη, περίπτωση της παροχής εγγύησης στη σύμβασης πίστωσης με αλληλόχρεο λογαριασμό, όπως ενδεικτικά η τύχη της εγγύησης υπέρ απαίτησης που εισέρχεται στον αλληλόχρεο λογαριασμό, η δέσμευση του εγγυητή υπέρ του τελικού καταλοίπου του λογαριασμού από μεταγενέστερες συναφθείσες μεταξύ πιστώτριας τράπεζας και πρωτοφειλέτη τροποποιητικές, ιδίως αυξητικές του αρχικού πιστωτικού ορίου, συμφωνίες, στις οποίες δε συμβλήθηκε ο εγγυητής, καθώς και πλείστα άλλα νομικά ζητήματα που ανακύπτουν εκ της αναγνώρισης του καταλοίπου του αλληλοχρέου λογαριασμού από τον πρωτοφειλέτη. Εν κατακλείδι, παρατίθενται τα εξαχθέντα συμπεράσματα του συνόλου της μελέτης, καθώς και προτάσεις νομοθετικής πολιτικής για το μέλλον της προστασίας του εγγυητή στις τραπεζικές συναλλαγές

H προστασία του εγγυητή στις τραπεζικές συναλλαγές

Αντικείμενο της παρούσας μελέτης αποτελεί η εξέταση της δυνατότητας προστασίας του εγγυητή στις σύγχρονες τραπεζικές συναλλαγές και των μέσων που δύναται να επικαλεσθεί ο τελευταίος, προκειμένου να προστατευτεί από την κατάπτωση της εγγύησης έναντι της πιστώτριας τράπεζας. Παρά την εξέλιξη του θεσμού της εγγύησης υπό το πρίσμα των αναγκών της σύγχρονης συναλλακτικής πρακτικής, ιδιαίτερα περιορισμένη παραμένει η τάση εναρμόνισης των νομοθεσιών των κρατών μελών ως προς το πλαίσιο εξασφάλισης των πιστωτικών συμβάσεων, γεγονός που έχει ως αποτέλεσμα η σύμβασης εγγύησης να ρυθμίζεται αποκλειστικά από την εθνική νομοθεσία, η οποία δεν προβλέπει κάποιο ειδικό νομοθετικό πλαίσιο που να διέπει την εν λόγω σύμβαση στις τραπεζικές συναλλαγές. Ενόψει, λοιπόν, της έλλειψης ειδικότερης νομοθεσίας, η έρευνα αναφορικά με τη δυνατότητα προστασίας του εγγυητή στις τραπεζικές συναλλαγές προσανατολίζεται σε τρείς βασικούς άξονες και συγκεκριμένα: πρώτον, στη δυνατότητα αμφισβήτησης του κύρους της σύμβασης εγγύησης, μέσω των γενικών διατάξεων του Αστικού Κώδικα, δεύτερον, στους προστατευτικούς για τον εγγυητή κανόνες του ειδικού μέρους του Αστικού Κώδικα, και τρίτον, στις ειδικές διατάξεις του ν. 2251/1994, για την προστασία του καταναλωτή, πριν και μετά την τροποποίησή του με το ν. 4512/2018. Σκοπό της διατριβής αποτελεί η εξέταση των νομικών ζητημάτων που ανακύπτουν αναφορικά με τη δυνατότητα προστασίας του εγγυητή έναντι της πιστώτριας τράπεζας στις σύγχρονες τραπεζικές συναλλαγές, ως προς την οποία ακολουθούνται τα εξής τρία στάδια: Σε ένα πρώτο στάδιο, αναλύονται τα ερμηνευτικά ζητήματα που προκύπτουν από την εφαρμογή των προστατευτικών για τον εγγυητή διατάξεων του Αστικού Κώδικα, καθώς και των ειδικότερων νομοθετημάτων, ιδίως του ν. 2251/1994 για την προστασία του καταναλωτή. Ιδιαίτερα έμφαση δίδεται στον τρόπο αντιμετώπισης των σχετικών ζητημάτων από τη νομολογία, τόσο των ελληνικών δικαστηρίων, όσο κι άλλων εννόμων τάξεων και του ΔΕΕ. Σε ένα δεύτερο στάδιο, πραγματοποιείται κριτική προσέγγιση του τρόπου αντιμετώπισης των ως άνω ερμηνευτικών ζητημάτων από τη νομική θεωρία και νομολογία, με γνώμονα την εξισορρόπηση των αντικρουόμενων συμφερόντων των μερών, ήτοι του εγγυητή, της πιστώτριας τράπεζας, αλλά και του πρωτοφειλέτη. Σε ένα τρίτο στάδιο, επιχειρείται η πρόταση λύσεων, όπου κρίνεται αναγκαίο για την καλύτερη εξισορρόπηση των εν λόγω αντικρουόμενων συμφερόντων. Στο πρώτο μέρος, το οποίο λειτουργεί εισαγωγικά για το κύριο μέρος της μελέτης, πραγματοποιείται αναφορά, μεταξύ άλλων, στα βασικά χαρακτηριστικά της σύμβασης εγγύησης, τη διάκρισή της από συγγενείς έννοιες, το αντικείμενο και το περιεχόμενο της εγγύησης. Το κύριο μέρος της μελέτης εκκινεί με το δεύτερο κεφάλαιο, στο οποίο εξετάζεται η δυνατότητα αμφισβήτησης του κύρους της ίδιας της σύμβασης εγγύησης. Ειδικότερα, ερευνάται το ζήτημα κατά πόσον εγγυήσεις παρεχόμενες από άπειρα στις τραπεζικές συναλλαγές, επιχειρηματικά αμέτοχα και ψυχολογικά εξαρτώμενα πρόσωπα του στενού συγγενικού περιβάλλοντος του πρωτοφειλέτη, που δεσμεύουν το σύνολο της περιουσίας του εγγυητή, δύνανται υπό προϋποθέσεις να θεωρηθούν άκυρες, λόγω της αντίθεσής τους στα χρηστά ήθη (άρθρα 178 - 179 ΑΚ), άλλως ακυρώσιμες, λόγω ουσιώδους πλάνης (άρθρα 140 επ. ΑΚ), οδηγώντας στην αποδέσμευση των εγγυητών από τις συμβατικές τους υποχρεώσεις. Στο πλαίσιο του εν λόγω ευρύτερου προβληματισμού περί της δυνατότητας αμφισβήτησης του κύρους της σύμβασης εγγύησης, ανακύπτει και το ειδικότερο ζήτημα κατά πόσον υφίσταται, παρά την έλλειψη σχετικής ρητής νομοθετικής πρόβλεψης, υποχρέωση της τράπεζας για παροχή πληροφόρησης και διαφώτισης του εγγυητή αναφορικά με τα νόμιμα δικαιώματά του εκ των οποίων παραιτείται και τους κινδύνους που αναλαμβάνει, σε καταφατική δε απάντηση, κατά πόσον η παραβίαση της σχετικής υποχρέωσης δύναται να οδηγήσει στην εν όλω ή εν μέρει απαλλαγή του εγγυητή. Το τρίτο κεφάλαιο της μελέτης εστιάζει στην ερμηνευτική προσέγγιση των νομικών ζητημάτων που προκύπτουν από την εφαρμογή των προστατευτικών για τον εγγυητή έναντι της πιστώτριας τράπεζας διατάξεων του ειδικού μέρους του Αστικού Κώδικα και ιδίως στην έρευνα του νομικού ζητήματος του επιτρεπτού ή μη της παραίτησης του εγγυητή από τις διατάξεις αυτές, βάσει του ιδίου του Αστικού Κώδικα. Στο τέταρτο κεφάλαιο εξετάζεται η δυνατότητα προστασίας του εγγυητή μέσω της εφαρμογής των ειδικών διατάξεων που ισχύουν για την προστασία του καταναλωτή. Ειδικότερα, ερευνάται το εριζόμενο σε νομική θεωρία και νομολογία ζήτημα κατά πόσον και υπό ποιες ειδικότερες προϋποθέσεις ο εγγυητής εμπίπτει στην έννοια του καταναλωτή και, συνεπώς, απολαμβάνει της προστασίας του ν. 2251/1994, πριν και μετά την τροποποίησή του με το ν. 4512/2018. Με την τελευταία τροποποίηση αφενός μεν υιοθετείται η στενή έννοια του καταναλωτή, του φυσικού δηλαδή προσώπου, το οποίο ενεργεί για λόγους που δεν εμπίπτουν στην εμπορική, επιχειρηματική, βιομηχανική ή ελευθέρια επαγγελματική του δραστηριότητα, αφετέρου δε εκλείπει παντελώς η ειδική ρύθμιση για την προστασία του εγγυητή. Τυγχάνει, λοιπόν, ίσως πιο επίκαιρο από ποτέ το νομικό ζήτημα της ερμηνείας από τον εφαρμοστή του δικαίου της νέας διάταξης για την έννοια του εγγυητή ως καταναλωτή. Η σημασία του εν λόγω ζητήματος αναδεικνύεται κι από την εξέταση του επιτρεπτού ή μη της παραίτησης από τις προστατευτικές για τον εγγυητή διατάξεις με τη χρήση σχετικών ΓΟΣ. Το πέμπτο και τελευταίο κεφάλαιο του κυρίου μέρους της μελέτης εστιάζει σε νομικά ζητήματα που προκύπτουν από την ειδικότερη, αλλά ιδιαιτέρως σημαντική στην πράξη, περίπτωση της παροχής εγγύησης στη σύμβασης πίστωσης με αλληλόχρεο λογαριασμό, όπως ενδεικτικά η τύχη της εγγύησης υπέρ απαίτησης που εισέρχεται στον αλληλόχρεο λογαριασμό, η δέσμευση του εγγυητή υπέρ του τελικού καταλοίπου του λογαριασμού από μεταγενέστερες συναφθείσες μεταξύ πιστώτριας τράπεζας και πρωτοφειλέτη τροποποιητικές, ιδίως αυξητικές του αρχικού πιστωτικού ορίου, συμφωνίες, στις οποίες δε συμβλήθηκε ο εγγυητής, καθώς και πλείστα άλλα νομικά ζητήματα που ανακύπτουν εκ της αναγνώρισης του καταλοίπου του αλληλοχρέου λογαριασμού από τον πρωτοφειλέτη. Εν κατακλείδι, παρατίθενται τα εξαχθέντα συμπεράσματα του συνόλου της μελέτης, καθώς και προτάσεις νομοθετικής πολιτικής για το μέλλον της προστασίας του εγγυητή στις τραπεζικές συναλλαγές.The purpose of this study is to examine the protection of the guarantor in modern banking transactions and the means that the guarantor has, to protect himself against the enforcement of the guarantee by the creditor bank. Despite the evolution of the guarantee institution in light of the needs of modern transactions, there is still a significant lack of harmonization among member states regarding the legal framework of credit agreements. Thus, guarantee agreements are exclusively governed by national law, which does not provide any special provisions for banking transactions. Therefore, in the absence of special legislation, the research for the protection of the guarantor in banking transactions focuses on three main areas: firstly, the possibility to contest the validity of the guarantee agreement through the general provisions of the Civil Code; secondly, the special provisions of guarantor protection of the special part of the Civil Code; and thirdly, the special provisions of Law 2251/1994 on consumer protection, both before and after its amendment by Law 4512/2018. The aim of the thesis is to examine the legal issues arising from guarantor’ s protection against the creditor bank in modern banking transactions, which are addressed in three stages: Firstly, the issues arising from the application of the protective provisions on guarantee agreements under the Civil Code and the special legislation, particularly Law 2251/1994 on consumer protection, are analyzed. Special emphasis is placed on how these issues are interpreted by the Greek and foreign case law, including the case law of Court of Justice of the European Union (CJEU). Secondly, a critical assessment is made of how legal theory and case law have addressed these issues, aiming to balance the conflicting interests of the parties, namely the guarantor, the creditor bank, and the principal debtor. Thirdly, where necessary, proposals are made to better balance these conflicting interests. The first part, which serves as an introduction discussing the key characteristics of the guarantee agreement, its distinction from other related concepts, the subject and content of the guarantee. The main part of the study begins with the second chapter, which explores the possibility of contesting the validity of the guarantee agreement itself. Specifically, it examines whether guarantees provided by inexperienced, non-business-involved, and psychologically dependent close relatives of the principal debtor (in which guarantees the guarantor’ s entire property is reserved), can be deemed invalid, as contrary to good morals (Articles 178-179 of the Civil Code) or otherwise voidable, due to a fundamental error (Articles 140 et seq. of the Civil Code), leading to the release of the guarantor from his contractual obligations. In the above context, it is also analysed whether, due to the lack of special legislation, the bank is obliged to inform the guarantor for the rights that he waives and the risk that he assumes, and if the breach of this obligation could result to the partial or total release of the guarantor. The third chapter focuses on interpretation of the legal issues arising from the application of the protective provisions for the guarantor under the Civil Code against the creditor bank. Additionally, it is also examined whether the guarantor may waive these rights under the Civil Code. The fourth chapter examines the possibility of protecting the guarantor through the application of the special provisions for consumer protection. Specifically, it addresses the controversial issue, as to whether and under what conditions the guarantor is considered a consumer enjoying the protection under Law 2251/1994, both before and after its amendment by Law 4512/2018. The latest amendment adopted a narrow definition of the consumer - i.e., a natural person acting for reasons outside their commercial, business, industrial, or professional activity - while the explicit reference to the protection of the guarantor was omitted. Therefore, the interpretation of the new provision in relation to the guarantor is perhaps more relevant than ever. The significance of this issue is also highlighted by examining, whether the guarantor may waive its protective rights under the General Terms and Conditions. The fifth and final chapter of the main part of the study focuses on the legal issues arising from providing a guarantee in a credit agreement with a current account credit facility, such as the status of the guarantee for claims entering the current account, the guarantor’ s obligation in favour of the final balance of the account, following subsequent amendments to the credit agreement, that have not been signed by the guarantor (particularly those increasing the original credit limit), as well as other legal issues arising from the recognition of the final balance of the current account by the principal debtor. In its conclusion, the study presents the findings of the entire research, as well as legislative proposals aiming to enhance the protection of the guarantor in banking transactions

Smartphone-based colourimetric detection of analytes after pre-concentration onto a hectorite clay-hydroxyethylcellulose hybrid

Abstract This paper describes a new, smartphone-enabled quantitative analysis format, based on analyte pre-concentration by adsorption onto Bentone LT. Bentone LT pellet isolation comes after adsorption, followed by in-situ application of an analyte-selective chromogenic reaction. Resulting pellet colouration is captured by the phone’s integrated camera and assessed using the free open-source image processing software, ImageJ. Responses are calibrated and quantified. We here demonstrate the extended applicability of the proposed methodology for the smartphone-based quantification of specific model analytes. The smartphone-based assay is reliable in quantifying model analytes, alone or in mixture, from dilute aqueous solutions and depicts accurately the adsorption behaviour followed photometrically in solution. Its quantification capability was found to extend below that of the respective chromogenic reaction in solution. It is likely that the applicability of the proposed quantitative analysis format extends to other analytes where analyte-specific colour formation is feasible.</jats:p