Implication des modifications épigénétiques dans les cancers : développement de nouvelles approches thérapeutiques

Involvement of epigenetic modifications in cancers: development of new therapeutic approaches. Since cancer is the second cause of death after cardiovascular diseases in industrialized countries, it is urgent to elaborate new therapeutic approaches. Besides DNA mutations of essential genes, expansion of a cancer cell is frequently associated with epigenetic modifications i.e. not directly coded by the DNA sequence. Amongst epigenetic modifications, histones acetylation and DNA methylation are known to play important roles. In this context, a very promising anticancer therapy would be to correct epigenetic errors using compounds modulating histone acetylation and DNA methylation alone or in combination with other chemotherapeutic agents

The HDAC inhibitor panobinostat (LBH589) inhibits mesothelioma and lung cancer cells in vitro and in vivo with particular efficacy for small cell lung cancer

Lung cancer is the leading cause of cancer deaths in the United States. Current therapies are inadequate. Histone deacetylase inhibitors (HDACi) are a recently developed class of anticancer agents that cause increased acetylation of core histones and nonhistone proteins leading to modulation of gene expression and protein activityin - volved in cancer cell growth and survival pathways. We examined the efficacyof the HDACi panobinostat (LBH589) in a wide range of lung cancers and mesotheliomas. Panobinostat was cytotoxic in almost all 37 cancer cell lines tested. IC50 and LD50 values were in the low nmol/L range (4–470 nmol/L; median, 20 nmol/L). Small cell lung cancer (SCLC) cell lines were among the most sensitive lines, with LD50 values consistently <25 nmol/L. In lung cancer and mesothelioma animal models, panobinostat significantlyde creased tumor growth byan average of 62% when compared with vehicle control. Panobinostat was equallye ffective in immunocompetent and severe combined immunodeficiencymic e, indicating that the inhibition of tumor growth by panobinostat was not due to direct immunologic effects.Panobinostat was, however, particularlyeffective in SCLC xenografts, and the addition of the chemotherapyag ent etoposide augmented antitumor effects. Protein analysis of treated tumor biopsies revealed elevated amounts of cell cycle regulators such as p21 and proapoptosis factors, such as caspase 3 and 7 and cleaved poly[ADP-ribose] polymerase, coupled with decreased levels of antiapoptotic factors such as Bcl-2 and Bcl-XL. These studies together suggest that panobinostat maybe a useful adjunct in the treatment of thoracic malignancies, especiallySCLC

Mechanisms of leukemogenesis induced by bovine leukemia virus: prospects for novel anti-retroviral therapies in human

In 1871, the observation of yellowish nodules in the enlarged spleen of a cow was considered to be the first reported case of bovine leukemia. The etiological agent of this lymphoproliferative disease, bovine leukemia virus (BLV), belongs to the deltaretrovirus genus which also includes the related human T-lymphotropic virus type 1 (HTLV-1). This review summarizes current knowledge of this viral system, which is important as a model for leukemogenesis. Recently, the BLV model has also cast light onto novel prospects for therapies of HTLV induced diseases, for which no satisfactory treatment exists so far

Etude de l'activité anticancéreuse des inhibiteurs de désacétylases chez des cellules isolées de patients atteints de mésothéliome pleural

Le mésothéliome pleural est un cancer de la plèvre provoqué par l’inhalation de fibres d’amiante. Bien que cette maladie soit encore assez rare, une augmentation de sa fréquence est attendue vers 2010-2020. Dans le développement de cette maladie incurable, la dérégulation de l’expression de certains gènes semble jouer un rôle essentiel. Les histones désacétylases (HDACs), en modifiant la conformation de la chromatine, jouent le rôle de répresseur transcriptionnel. L’utilisation d’inhibiteurs d’ HDACs serait donc une façon de lutter contre ce type de cancer. Notre travail a tout d’abord consisté à étudier l’effet de deux de ces molécules (valproate et SAHA) sur l’apoptose, sur le cycle cellulaire et sur l’acétylation des histones. Ensuite, des combinaisons de molécules (inhibiteurs d’HDACs et composés de chimiothérapie) ont été testées de manière à rechercher un effet de synergie. Nos résultats mettent en évidence que les inhibiteurs d’HDACs provoquent l’augmentation des niveaux d’apoptose et l’arrêt du cycle cellulaire en phase G1. Différentes combinaisons de molécules permettent d’obtenir un effet additif voire une synergie. Parmi ces combinaisons, l’utilisation de l’adriamycine, de l’etoposide, du taxotère ou du TRAIL donne les meilleurs résultats

Intravenous ibandronate reduces the incidence of skeletal complications in patients with breast cancer and bone metastases

SCOPUS: ar.jinfo:eu-repo/semantics/publishe

Thérapie du mésothéliome pleural malin par l’utilisation du valproate, un inhibiteur de désacétylases

Le mésothéliome pleural est un cancer de la plèvre provoqué principalement par l’inhalation de fibres d’amiante. Nous avons émis l’hypothèse que la dérégulation de l’expression génique est un paramètre important du développement de cette maladie. Or, les histones désacétylases (HDACs) peuvent jouer le rôle de répresseur transcriptionnel en modifiant la conformation de la chromatine. Dans ce contexte, nous avons étudié l’activité anticancéreuse du valproate, un inhibiteur d’HDAC, en combinaison avec différents types de traitements utilisés en chimiothérapie. Nous avons démontré l’effet synergique entre la chimiothérapie et le valproate dans des lignées cellulaires et dans des biopsies isolées à partir de patients. Nous avons étudié les processus impliqués dans l’apoptose et révélé l’implication des caspases, des espèces oxygéno-réactives et le rôle important de la protéine Bid. Nous avons ensuite réalisé une étude transcriptomique par microdamiers dans le but de mieux caractériser les mécanismes impliqués. Enfin, nous avons démontré l’efficacité du valproate dans un modèle préclinique murin. Ces recherches ont permis la mise en place d’un essai clinique de deuxième ligne sur des patients réfractaires à une première chimiothérapie