Гетероциклізація або реакції каплінгу: випадок ДНК-кодованих бібліотек

Aim. DNA-encoded libraries technologies (DELT) are gradually becoming an important part of standard drug discovery toolbox. DELT is looking to find its place between classic low-molecular-weight drug candidates on the one hand, and high-molecular-weight antibodies and peptides on the other hand. On its natural path to overcoming the “childhood diseases” typical for every novel technology, DELT has reached a point where the chemical diversity of DNA-encoded libraries (DELs) becomes an important factor to look out for. In this paper, we aim to take a closer look at the chemical diversity of DELs in their present state and find the ways to improve it.Results and discussion. We have identified the DEL-viable building blocks from the Enamine Ltd. stock collection, as well as from Chemspace Ltd. virtual collection, using the SMARTS set, which takes into account all the necessary structural restrictions. Using modern cheminformatics tools, such as Synt-On, we have analyzed the scaffold diversity of both stock and virtual core bi- and tri-functional building blocks (BBs) suitable for DNA-tolerant reactions. The identification of scaffolds from the most recently published on-DNA heterocyclization reactions and analysis of their inclusion into the existing BBs space have shown that novel DNA-tolerant heterocyclizations are extremely useful for expanding chemical diversity in DEL technologies.Conclusions. The analysis performed allowed us to recognize which functional groups should be prioritized as the most impactful when the new BBs are designed. It is also made clear that the development of new DNA-tolerant reactions, including heterocyclizations, have a significant potential to further expand DEL molecular diversity.Мета. Технології ДНК-кодованих бібліотек (DELT) поступово стають важливою частиною стандартного набору інструментів для пошуку нових лікарських субстанцій. Наразі DELT прагне знайти своє місце у просторі між класичними низькомолекулярними кандидатами у ліки з одного боку та високомолекулярними антитілами й пептидами з іншого. На своєму шляху до подолання «дитячих хвороб», характерних для кожної нової технології, DELT досягли того моменту, коли хімічна різноманітність ДНК-кодованих бібліотек (DEL) стає важливим фактором, на який варто звернути увагу. У цій статті ми прагнемо ближче розглянути хімічне різноманіття ДНК-кодованих бібліотек у їхньому поточному стані та знайти можливості для його покращення.Результати та їх обговорення. Ми визначили DEL-життєздатні будівельні блоки з наявної колекції Enamine Ltd., а також із віртуальної колекції Chemspace Ltd., використовуючи набір SMARTS, який враховує всі необхідні структурні обмеження. За допомогою таких сучасних інструментів хемоінформатики, як Synt-On, ми проаналізували різноманітність каркасів як уже синтезованих, так і віртуальних бі- та трифункціональних білдинг-блоків (BB), придатних для реакцій, у яких ДНК залишається інтактною. Ідентифікація молекулярних скафолдів, використовуваних у нещодавно опублікованих «on-DNA» реакціях гетероциклізації, та аналіз їх внесення до простору BB, який існує, засвідчили, що нові толерантні до ДНК гетероциклізації є надзвичайно корисними для розширення хімічної різноманітності в технологіях DEL.Висновки. Виконаний аналіз дозволив нам визначити, яким функціональним групам варто віддати пріоритет як найбільш впливовим у процесі дизайну нових BB. Також стало зрозуміло, що розвиток нових толерантних до ДНК реакцій, включаючи гетероциклізації, має значний потенціал для подальшого розширення молекулярного різноманіття DEL

Масштабований синтез похідних 2-азабіцикло[2.1.1]гексан-1-карбоксилату (2,4-метанопроліну) – перспективних біциклічних аналогів проліну

An optimized approach towards 4-substituted 2,4-methanoproline derivatives is reported. Careful selection of the starting materials and optimized isolation procedure provided easy access to a key bicyclic building block in a preparative yield of 32% over five laboratory steps of up to 0.7 kg. Further modifications allowed us to obtain a number of useful derivatives, including those containing NH2, COOH, CH2NH2, and CH2F fragments with orthogonally protected functionalities.Запропоновано оптимізований підхід до 4-заміщених похідних 2,4-метанопроліну. Ретельний відбір вихідних речовин та удосконалена процедура виділення забезпечили простий доступ до ключового біциклічного будівельного блоку з препаративним виходом 32% за п’ять стадій у масштабі до 0,7 кг. Подальші перетворення дозволили одержати низку корисних похідних, зокрема ті, що містять фрагменти NH2, COOH, CH2NH2 та CH2F з ортогонально захищеними функціональними групами

Багатогранне відновлення, каталізоване комерційно доступним паладієм: погляд на реакцію із практичного досвіду

Aim. To share our experience when working with the Pd-catalyzed hydrogenation and discuss reactions occurred contrary to our expectations, as well as express our vision of the causes for such an unusual reactivity.Results and discussion. Catalysis is a key technology and among the central themes of both petrochemical and fine chemical industries. Although extremely useful and reliable, it can sometimes astonish researchers. The paper discusses 17 intriguing cases of the catalytic hydrogenation and hydrogenolysis reactions from our practice in the High-pressure Synthesis Laboratory (Enamine Ltd.). All examples presented are characterized by peculiar performance of commercially sourced heterogeneous palladium-containing catalysts (Pd/C or Pd(OH)2). Thus, some cases were characterized by reduced activity of the catalyst (or even its complete loss), meaning that reaction conditions found before to be suitable for reduction appeared to be “broken”, and we had to search for a new, often harsher reaction setup. Curiously, it is a matter of classical Pd-catalyzed hydrogenations of N+–O– and C=C fragments. Apparently, these results indicate the heterogeneity of commercially available catalysts and are related to their fine internal structure, in particular the surface morphology. Another interesting issue the article deals with is chemoselectivity of the catalytic hydrogenation. Sometimes some reactions led to astonishing results going across theoretical views and expectations. Saturation of benzene rings instead of (or accompanying) debenzylation, breaking of the common order of hydrogenation for compounds containing several aromatic parts with different resonance energies, irreproducible experiment, obtaining of different products under the same conditions, uncommon results of Pd-catalyzed reactions is the list of interesting results, which we observed and discussed in the article. Analyzing the information available in the literature and considering all the results gathered we tend to believe that the presence of impurities of noble metals (Rh, Ru, Pt) in the catalysts used to be a possible reason for these strange findings. The study supports the general idea that commercial palladium catalysts differ in efficiency, resulting in significant differences in selectivity, reaction time, and yields. Elucidating the regularities behind such empirical results is undoubtedly an interesting area of research in the field of catalysis.Experimental part. All starting compounds exposed to hydrogenation were synthesized in Enamine Ltd. and had purity of not less than 95 %. The palladium-containing catalysts used in the experiment were purchased from 6 commercial sources within 2011 – 2022. The structure and purity of the compounds synthesized were characterized by 1H NMR spectroscopy, liquid chromatography coupled with the mass spectrometry method, elemental analysis. Chromatographic experiments revealed the purity of all compounds obtained being not less than 95 %.Conclusions. In the paper we have summarized our experience with the Pd-catalyzed hydrogenation and presented cases of unusual reactivity or unexpected outcomes of the reactions encountered in our practice. In general, complications we faced were of three types: (1) irreproducibility of the procedures most likely as the result of a changeable activity of the catalysts; (2) chemoselectivity issues when two or multireducible functional groups were present in the substrate; (3) undesirable Pd-catalyzed defunctionalization reactions. In turn, these complications led to increase in production costs, loss of time and resources. Therefore, because of this variability in the efficiency of Pd catalysts, far more efforts are required to find out the key differences between commercial sources of Pd catalysts, as well as to create protocols clearly defining the catalytic activity of each batch of the catalyst allowing to identify high-quality catalysts immediately prior to the use without wasting precious time and synthetic materials.Мета. Метою статті було поділитися нашим досвідом роботи з Pd-каталізованим гідруванням і обговорити реакції, що відбувалися всупереч нашим очікуванням, а також висловити своє бачення причин такої незвичайної реакційної здатності.Результати та їх обговорення. Каталіз є ключовою технологією та однією з центральних тем як нафтохімічної, так і тонкої хімічної промисловості. Хоча він є надзвичайно корисним і надійним підходом, іноді він може дивувати дослідників. У пропонованій статті розглянуто 17 цікавих випадків реакції каталітичного гідрування з нашої практики в Лабораторії синтезів під високим тиском (НВП «Єнамін»). Усі наведені приклади характеризуються своєрідною поведінкою комерційно доступних гетерогенних паладієвмісних каталізаторів (Pd/C або Pd(OH)2). Так, деякі випадки характеризувалися зниженою активністю каталізатора (або навіть повною її втратою). Іншими словами, умови реакції, які ми раніше вважали придатними для відновлення, виявилися «зламаними», і нам довелося шукати нові, часто жорсткіші умови для проведення реакції. Цікаво, що мова йде про класичне Pd каталізоване гідрування N+–O– і C=C фрагментів. Певно, ці результати свідчать про різнорідність комерційно доступних каталізаторів і пов’язані з їхньою тонкою внутрішньою структурою, зокрема морфологією поверхні. Іншим цікавим питанням, висвітленим у статті, є хемоселективність каталітичного гідрування. Так, іноді реакція призводила до вражаючих результатів, що суперечили теоретичним поглядам і очікуванням. Насичення бензольних кілець замість дебензилювання (або разом із ним), порушення загального порядку гідрування для сполук, які містять кілька ароматичних частин з різною енергією резонансу, невідтворюваний експеримент, отримання різних продуктів за використання однакових умов, нетипові результати реакцій, каталізованих Pd, – це список тих результатів, які ми спостерігали та обговорюємо в статті. Аналізуючи наявну в літературі інформацію та враховуючи всі зібрані результати, ми схильні вважати причиною цих дивних знахідок наявність у використаних каталізаторах домішок благородних металів (Rh, Ru, Pt). Дослідження несе загальну ідею про те, що комерційні паладієві каталізатори відрізняються за ефективністю, що призводить до значних відмінностей у селективності, часі реакції та виході. З’ясування закономірностей, що стоять за такими емпіричними результатами, безсумнівно, є важливим напрямом досліджень у царині каталізу.Експериментальна частина. Усі вихідні сполуки, піддавані гідруванню, було синтезовано в ТОВ «Єнамін». Вони мали чистоту не менше 95 %. Використовувані в експерименті каталізатори з паладієм було закуплено у 6 комерційних джерел упродовж 2011 – 2022 років. Структуру та чистоту синтезованих сполук схарактеризовано методами 1Н ЯМР-спектроскопії, рідинної хроматографії в поєднанні з мас-спектрометричним методом, елементного аналізу. Хроматографічні досліди засвідчили, що чистота всіх одержаних сполук становить не менше 95 %.Висновки. У статті узагальнено досвід роботи з Pd-каталізованим гідруванням і розглянуто випадки незвичайної реактивності або неочікуваних результатів реакцій, які зустрічалися в нашій практиці. Загалом ускладнення, з якими ми зіткнулися, були трьох типів: (1) невідтворюваність процедур, найпевніше, у результаті варіативної активності каталізаторів; (2) проблеми хемоселективності, у випадку присутності в субстраті кількох функціональних груп, здатних до відновлення; (3) небажані реакції дефункціоналізації, каталізовані Pd. Своєю чергою ці ускладнення призвели до збільшення витрат на виробництво, втрати часу та ресурсів. Саме через таку варіабельність ефективності паладієвих каталізаторів потрібно значно більше зусиль, щоб з’ясувати ключові відмінності між комерційними джерелами Pd каталізаторів, а також створити протоколи, які чітко визначають каталітичну активність кожної партії каталізатора, що дозволяє ідентифікувати високоактивні Pd каталізатори безпосередньо перед використанням і не втрачати дорогоцінний час та синтетичні матеріали

Переосмислення компонентів високотемпературних полімерів: масштабований синтез і de novo шляхи до структурно різноманітних прекурсорів

Developing efficient and scalable synthetic protocols for key polymer precursors is crucial to advancing high-performance materials designed to withstand severe thermal environments. In this article, we report on the development of solid, high-yield methods for preparing structurally diverse building blocks, including s-triazine derivatives, phenyl-borosilane alkynyl oligomers, phthalonitrile-based monomers, and novel diamine curing agents on multi-gram to multi-hundred-gram scales. These carefully optimized procedures use readily available starting materials, mild conditions, and well-known synthetic transformations, thus addressing the longstanding challenges associated with their practical upscaling. The resulting library of monomers and oligomers offers a broad range of reactive functional groups (e.g., nitriles, alkynes, borosilane motifs), enabling future combinatorial-like strategies for the formation of advanced co-polymers with enhanced thermal stability, mechanical strength, and tunable properties suitable for high-temperature applications.Розробка ефективних і масштабованих синтетичних протоколів для одержання ключових прекурсорів полімерних продуктів має вирішальне значення для подальшого вдосконалення цих матеріалів, зокрема розроблених з метою витримувати суворі термічні умови. У цій статті ми повідомляємо про розробку надійних, високопродуктивних методів синтезу структурно різноманітних білдинг-блоків, включно з похідними s-триазину, фенілборосилан-алкініловими олігомерами, мономерами на основі фталонітрилу та новими діаміновими затверджувачами в масштабах від кількох грам до кількох сотень грам. Ретельно оптимізовані процедури використовують легкодоступні вихідні матеріали, м’які умови проведення взаємодій та добре відомі синтетичні перетворення, таким чином вирішуючи проблеми, пов’язані з їх практичним масштабуванням. Отримана бібліотека мономерів і олігомерів пропонує широкий спектр реакційноздатних функціональних груп (наприклад, нітрилів, алкінів, боросиланових фрагментів), що дозволяє в майбутньому за допомогою комбінаторних стратегій створювати передові кополімери з підвищеною термічною стабільністю, механічною міцністю та регульованими властивостями

Late‐Stage Oxidation of C(sp3)─H Bonds with High Efficiency and Alkyl Group Dihydroxylation of Complex Molecules

Abstract The late‐stage oxidation of C( sp 3 )─H bonds is highly valuable for modulating the solubility and binding of bioactive compounds and for diversification of complex molecules. Undirected methods for C( sp 3 )─H oxidation are valuable for the installation of hydroxyl groups at sites remote from other functional groups present in the molecule, but existing catalysts are limited by low turnover numbers and lengthy ligand syntheses. Perfluorinated ruthenium porphyrins are highly active catalysts for the oxidation of alkyl C─H bonds, but the scope of the transformation with complex molecules under conditions of limiting substrate has not been investigated. We report that carbonylruthenium(II) tetrakis(pentafluorophenyl)porphyrin [Ru(TPFPP)(CO)] catalyzes the selective oxidation of tertiary C( sp 3 )─H bonds in a broad range of complex natural products and drugs, with turnover numbers as high as 1000, and the tolerance of the reaction to various functional groups was rapidly assessed by performing a model reaction in the presence of additives. We show how the combination of this undirected C( sp 3 )─H oxidation and a directed C( sp 3 )─H silylation and oxidation provides rapid access to highly oxidized, 1,2‐diol derivatives of natural products by a formal dihydroxylation of an alkyl group

Difluorocarbene Generation from TMSCF3: Kinetics and Mechanism of NaI-Mediated and Si-Induced Anionic Chain Reactions

The mechanism of CF2 transfer from TMSCF3 ( 1 ), mediated by TBAT (2–12 mol %) or by NaI (5–20 mol %), has been investigated by in situ/stopped-flow 19F NMR spectroscopic analysis of the kinetics of alkene difluorocyclopropanation and competing TFE/c-C3F6/homologous perfluoroanion generation, 13C/2H KIEs, LFERs, CF2 transfer efficiency and selectivity, the effect of inhibitors, and density functional theory (DFT) calculations. The reactions evolve with profoundly different kinetics, undergoing autoinhibition (TBAT) or quasi-stochastic autoacceleration (NaI) and cogenerating perfluoroalkene side products. An overarching mechanism involving direct and indirect fluoride transfer from a CF3 anionoid to TMSCF3 ( 1 ) has been elucidated. It allows rationalization of why the NaI-mediated process is more effective for less-reactive alkenes and alkynes, why a large excess of TMSCF3 ( 1 ) is required in all cases, and why slow-addition protocols can be of benefit. Issues relating to exothermicity, toxicity, and scale-up are also noted.PostprintPeer reviewe