Fundamental limits on the accuracy of demographic inference based on the sample frequency spectrum

The sample frequency spectrum (SFS) of DNA sequences from a collection of individuals is a summary statistic which is commonly used for parametric inference in population genetics. Despite the popularity of SFS-based inference methods, currently little is known about the information-theoretic limit on the estimation accuracy as a function of sample size. Here, we show that using the SFS to estimate the size history of a population has a minimax error of at least $O(1/\log s)$, where $s$ is the number of independent segregating sites used in the analysis. This rate is exponentially worse than known convergence rates for many classical estimation problems in statistics. Another surprising aspect of our theoretical bound is that it does not depend on the dimension of the SFS, which is related to the number of sampled individuals. This means that, for a fixed number $s$ of segregating sites considered, using more individuals does not help to reduce the minimax error bound. Our result pertains to populations that have experienced a bottleneck, and we argue that it can be expected to apply to many populations in nature.Comment: 17 pages, 1 figur

A stratigraphic concept for Middle Pleistocene Quaternary sequences in Upper Austria

Auf den mittelpleistozänen fluvioglazialen Terrassen der Traun-Enns-Platte in der Region um Wels (Oberösterreich) wurden drei Löss-/Paläobodensequenzen untersucht. Jedes dieser Profile ist für mittelpleistozäne Abfolgen im nordöstlichen Alpenvorland charakteristisch. Die Profile umfassen mächtige Pedokomplexe, welche eine Differenzierung und Einstufung von interglazialen Paläoböden erlauben. Die Löss-/Paläobodensequenz von Oberlaab ist auf der fluvioglazialen Terrasse des Mindel-Glazials im klassischen Sinne entwickelt (Jüngere Deckenschotter) und weist vier interglaziale Paläoböden auf. Diese Tatsache macht eine Einstufung der Jüngeren Deckenschotter mindestens in die fünftletzte Kaltzeit wahrscheinlich (MIS 12). Die Deckschichten auf den Günz-Deckenschottern im klassischen Sinn (Ältere Deckenschotter) beinhalten fünf Paläoböden. Beide Lokalitäten weisen eine sehr intensive Pedogenese in ihrem basalen Pedokomplex auf, die wesentlich ausgeprägter ist, als in den überlagernden Paläoböden. Die pedostratigraphischen Ergebnisse lassen eine Einstufung der Älteren Deckenschotter mindestens ins MIS 16 zu

Inference of Population History using Coalescent HMMs: Review and Outlook

Studying how diverse human populations are related is of historical and anthropological interest, in addition to providing a realistic null model for testing for signatures of natural selection or disease associations. Furthermore, understanding the demographic histories of other species is playing an increasingly important role in conservation genetics. A number of statistical methods have been developed to infer population demographic histories using whole-genome sequence data, with recent advances focusing on allowing for more flexible modeling choices, scaling to larger data sets, and increasing statistical power. Here we review coalescent hidden Markov models, a powerful class of population genetic inference methods that can effectively utilize linkage disequilibrium information. We highlight recent advances, give advice for practitioners, point out potential pitfalls, and present possible future research directions.Comment: 12 pages, 2 figure

Multi-locus analysis of genomic time series data from experimental evolution.

Genomic time series data generated by evolve-and-resequence (E&R) experiments offer a powerful window into the mechanisms that drive evolution. However, standard population genetic inference procedures do not account for sampling serially over time, and new methods are needed to make full use of modern experimental evolution data. To address this problem, we develop a Gaussian process approximation to the multi-locus Wright-Fisher process with selection over a time course of tens of generations. The mean and covariance structure of the Gaussian process are obtained by computing the corresponding moments in discrete-time Wright-Fisher models conditioned on the presence of a linked selected site. This enables our method to account for the effects of linkage and selection, both along the genome and across sampled time points, in an approximate but principled manner. We first use simulated data to demonstrate the power of our method to correctly detect, locate and estimate the fitness of a selected allele from among several linked sites. We study how this power changes for different values of selection strength, initial haplotypic diversity, population size, sampling frequency, experimental duration, number of replicates, and sequencing coverage depth. In addition to providing quantitative estimates of selection parameters from experimental evolution data, our model can be used by practitioners to design E&R experiments with requisite power. We also explore how our likelihood-based approach can be used to infer other model parameters, including effective population size and recombination rate. Then, we apply our method to analyze genome-wide data from a real E&R experiment designed to study the adaptation of D. melanogaster to a new laboratory environment with alternating cold and hot temperatures

Magnetic excursions recorded in the Middle to Upper Pleistocene loess/palaeosol sequence Wels-Aschet (Austria).

Die vorliegende Arbeit stellt die paläomagnetische Bearbeitung der Mittel- bis Oberpleistozänen Löss-/Paläoboden-Sequenz im Areal der ehemaligen Ziegelei Würzburger in Aschet bei Wels vor. Fünf intensiv entwickelte Paläoböden, bzw. Pedokomplexe wechseln mit dazwischen geschalteten Lößlehmlagen ab. Im Rahmen einer Aufbaggerung konnte ein Profil mit einer Mächtigkeit von über 12 m erschlossen werden. Für die magnetostratigraphischen Laboruntersuchungen im Paläomagnetiklabor der Montanuniversität Leoben wurden insgesamt 587 orientierte Proben entnommen, so dass eine beinahe lückenlose Beprobung vorliegt. Die Proben wurden mit magnetischen Wechselfeldern sowie thermisch abmagnetisiert. Zur Bestimmung der magnetischen Trägerminerale in den Sedimenten wurden Curiepunkt-Bestimmungen durchgeführt, die eine Hauptträgerphase mit einem Curie-Punkt bei ca. 580°C (Magnetit), sowie untergeordnete Anteile von Hämatit mit 670°C Curie-Punkt ergaben. Die magnetischen Parameter zeigen eine Folge von Bereichen mit intensiver Magnetitbildung in den Paläoböden, die dem relativ wärmeren Klima von Interglazialen zugeordnet werden können. Die Mehrzahl der Proben zeigen charakteristische Remanenzrichtungen im Bereich des normalen pleistozänen Erdmagnetfeldes. In einigen Profilabschnitten traten stark abweichende Remanenzrichtungen auf, die auf Exkursionen des Erdmagnetfeldes hinweisen. Die beobachteten Exkursionen im Profil Wels-Aschet werden aufgrund paläopedologischer-pedostratigraphischer Ergebnisse in das Zeitintervall von 570 ka (Emperor - Big Lost - Calabrian Ridge) bis 110 ka (Blake) gestellt. Die Brunhes/Matuyama-Grenze (776 ka) wurde nicht erreicht

Kutane Dendritische Zell-Subpopulationen in Pathogenese und Therapie dermatologischer Erkrankungen

Dendritische Zellen (DCs) sind die wichtigsten antigen-präsentierenden Zellen des Immunsystems. Sie stellen die Verbindung zwischen angeborenem und erworbenem Immunsystem dar und entscheiden über die Art der Immunantwort, über Toleranz oder Immunität. Inzwischen ist bekannt, dass es zahlreiche unterschiedliche DC Subtypen gibt. Bis vor kurzem war eine eindeutige Differenzierung von Makrophagen, cDCs und moDCs in der Haut unmöglich. Somit blieb der Beitrag der einzelnen myeloiden Subpopulationen in der Hautintegrität und Hautimmunität ungeklärt. Mit unseren hier beschriebenen Arbeiten konnten wir dazu beitragen, die verschiedenen myeloiden Zellsubpopulationen der Haut zu identifizieren und zu differenzieren. Durch eine Kombination verschiedener Oberflächenmarker in der Durchflußzytometrie ist es uns nun gelungen, bislang unbekannte Funktionen der verschiedenen myeloiden Subpopulationen in der Maushaut zu charakterisieren. Im Kontaktekzemmodell infiltrieren eine große Anzahl von Ly-6C+-Monozyten aus dem Blut in die entzündete Dermis und generieren moDCs. Während der frühen Phase eines Psoriasismodells infiltrierten Neutrophile die Epidermis, Monozyten und moDCs waren in der Dermis vorherrschend. Während der späten Phase dominierten lokal proliferierende Langerhans Zellen in der Epidermis und Makrophagen in der Dermis. Weiterhin untersuchten wir die Rolle der einzelnen DC-Subpopulationen im therapeutischen Kontext im Mausmodell. In der Allergen-spezifischen Immuntherapie (ASIT) haben Mikropartikel-Adjuvanzien, nämlich Strontium-doped hydroxyapatite porous spheres (SHAS), nicht nur Adjuvanseigenschaften, sondern sie sind auch vielversprechende Vakzinierungsträger infolge ihrer einmaligen Proteinbindungseigenschaften. Im Mausmodell konnten wir weiterhin zeigen, dass das direkte Targeting von Impfstoff-Molekülen auf kreuzpräsentierende DCs mittels XCR1 eine neuartige und vielversprechende Methode zur Induktion von protektiven CD8+ T-Zell-Antworten darstellt. Mittels Laser-generierten Mikroporen konnten wir die XCR1+ DCs in der oberen Dermis direkt erreichen und so ohne den Zusatz von exogenen Adjuvanzien ein starke protektive Immunantwort im Tumormodell hervorrufen. Die Existenz funktionell äquivalenter XCR1+ dermaler DCs beim Menschen sollte die Translation der laser-assistierten intradermalen Applikation von Tumor-spezifischen Vakzinen ermöglichen. In den nächsten Jahren werden sicherlich zahlreiche weitere neue Erkenntnisse über diese faszinierenden Zellen erforscht werden. Dies wird hoffentlich auch zu innovativen und effektiven Therapien verschiedener Erkrankungen führen.Dendritic cells (DCs) are the most important antigen-presenting cells of the immune system. They represent the connection between the innate and acquired immune system and decide on the type of immune response, on tolerance or immunity. Until recently, a clear differentiation of macrophages and the different DC subpopulations, conventional DCs and monocyte-derived DCs (moDCs) in the skin was impossible. Thus, the role of the individual myeloid subpopulations remained unresolved in skin integrity and skin immunity. With our work described here, we have been able to help identify and differentiate the various myeloid cell subpopulations of the skin. Through a combination of different surface markers in flow cytometry, we have now succeeded in characterizing hitherto unknown functions of the various myeloid subpopulations in the murine skin. In a model of contact allergy, a large number of LY-6C+-monocytes from the blood infiltrates the inflamed dermis and generates moDCs. During the early phase of a model mimicking psoriatic inflammation neutrophils infiltrate the epidermis, whereas monocytes and moDCs were prevalent in the dermis. During the late phase, local proliferating Langerhans cells dominated the epidermis and macrophages the dermis. We also investigated the role of the different DC subpopulations in therapies in the mouse model. In allergen-specific immunotherapy (ASIT), a microparticle adjuvant, namely strontium-doped hydroxyapatite porous Spheres (SHAS), has not only adjuvant properties on DCs, but was also a promising vaccine carrier due to its unique Protein binding properties. We furthermore showed that direct targeting of vaccine molecules on cross-presenting DCs by means of XCR1 is a novel and promising method for induction of protective CD8+ T-cell responses. Using laser-generated micropores, we were able to reach the XCR1+ DCS directly in the upper dermis and thus produce a strong protective immune response in the tumor model without the addition of exogenous adjuvant. The existence of functionally equivalent XCR1+ dermal DCs in humans should enable the translation of the laser-assisted intradermal application of tumor-specific vaccines. In the next few years, more insights will be explored about these fascinating cells. This will hopefully also lead to innovative and effective therapies of various diseases

SMaSH: A Benchmarking Toolkit for Human Genome Variant Calling

Motivation: Computational methods are essential to extract actionable information from raw sequencing data, and to thus fulfill the promise of next-generation sequencing technology. Unfortunately, computational tools developed to call variants from human sequencing data disagree on many of their predictions, and current methods to evaluate accuracy and computational performance are ad-hoc and incomplete. Agreement on benchmarking variant calling methods would stimulate development of genomic processing tools and facilitate communication among researchers. Results: We propose SMaSH, a benchmarking methodology for evaluating human genome variant calling algorithms. We generate synthetic datasets, organize and interpret a wide range of existing benchmarking data for real genomes, and propose a set of accuracy and computational performance metrics for evaluating variant calling methods on this benchmarking data. Moreover, we illustrate the utility of SMaSH to evaluate the performance of some leading single nucleotide polymorphism (SNP), indel, and structural variant calling algorithms. Availability: We provide free and open access online to the SMaSH toolkit, along with detailed documentation, at smash.cs.berkeley.edu

Public-public partnerships (PUPs) in water

A comprehensive global analysis of the use of public-public partnerships in water in over 60 countries